Разработка терапевтических подходов, модулирующих молекулярные мишени, связанные с агрессивностью раковых стволовых клеток
Стратегии разработки мультимодальной терапии опухолей центральной нервной системы: идентификация новых молекулярных и метаболических мишеней, участвующих в выживании и химиорезистентности с участием эндотелиальных и раковых стволовых клеток
Опухоли центральной нервной системы ежегодно поражают 21 человека на 100 000 человек, эта цифра относится к странам с развитой экономикой, с увеличением заболеваемости с течением времени. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что раковые стволовые клетки (РСК) могут играть ключевую роль в злокачественности этих опухолей. Фактически, благодаря гипоксическому микроокружению опухоли эти клетки способны создавать компенсаторные пути, которые обеспечивают стволоподобные, ангиогенные и проопухолевые функции. Кроме того, было продемонстрировано, что стволовые клетки опухоли головного мозга радио- и химиорезистентны и, следовательно, не поддаются лечению с помощью используемых в настоящее время терапевтических протоколов. На сегодняшний день фактически не существует окончательного метода лечения опухолей головного мозга. В этом сценарии сфинголипы, класс липидов, выполняющих несколько физиологических функций, также участвуют в возникновении, прогрессировании опухоли, устойчивости к лекарствам и агрессивности. В микроокружении гипоксической опухоли ОСК представляют собой модифицированный реостат в метаболизме сфинголипида в пользу сфингозин-1-фосфата (S1P).
S1P — интермедиат метаболизма сфинголипидов, образующийся из сфингозина под действием сфингозинкиназ (СК). Все больше данных свидетельствует о том, что S1P действует как сигнал, способствующий развитию опухоли, преимущественно во внеклеточной среде, регулируя важные клеточные свойства, коррелирующие с потенциалом опухоли.
Целью проекта является выявление новых молекулярных и метаболических мишеней, участвующих в выживании и химиорезистентности опухолевых стволовых клеток по отношению к микроокружению опухоли.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Опухоли центральной нервной системы ежегодно поражают 21 человека на 100 000 человек, эта цифра относится к странам с развитой экономикой, с увеличением заболеваемости с течением времени. Среди опухолей центральной нервной системы глиобластома (ГБМ) является наиболее частой и агрессивной злокачественной опухолью со средней продолжительностью жизни около 12 мес и выживаемостью менее 5% в последующие 5 лет до постановки диагноза. Рост и прогрессирование GBM зависят от специализированной субпопуляции опухолевых клеток, называемой «раковыми стволовыми клетками» (CSC). РСК являются химио- и радиорезистентными, ответственны за рецидивы и поэтому должны составлять важную цель терапевтических стратегий, но механизмы, лежащие в основе их биологии, все еще плохо изучены. Гипоксия через фактор, индуцируемый гипоксией (HIF) и сфинголипидный путь, играет ключевую роль в контроле роста опухоли и ангиогенеза и представляет собой, возможно, наиболее эффективный механизм адаптации самой опухоли. Действительно, гипоксическое микроокружение солидных опухолей придает им большую агрессивность, увеличение экспрессии белков, связанных с ангиогенезом, анаэробным энергетическим метаболизмом и адаптацией к окислительному стрессу, что способствует возникновению и пролиферации РСК.
Это исследование подтверждает доказательства того, что гипоксическая микросреда регулирует состояние РСК и, следовательно, влияет на реакцию на современные фармакологические методы лечения.
Хотя S1P может действовать как внутриклеточный вторичный мессенджер, большая часть его эффектов проявляется в качестве внеклеточного медиатора посредством связывания со специфическими рецепторами, связанными с G-белком, первоначально известными как EDG, а теперь называемыми рецепторами S1P (S1PR). Наша группа ранее продемонстрировала, что приобретенные модификации в метаболизме сфинголипидов, в частности в регуляции S1P, способны придавать стволоподобные и химиорезистентные свойства РСК у пациентов с ГБМ.
Целью проекта является выявление новых молекулярных и метаболических мишеней, участвующих в выживании и химиорезистентности опухолевых стволовых клеток по отношению к микроокружению опухоли.
Благодаря изучению метаболизма сфинголипидов будут идентифицированы новые маркеры и ингибиторы, которые будут ингибировать пролиферацию РСК и прогрессирование опухоли.
Благодаря такому подходу исследователи смогут оценить, как микроокружение опухоли, а также молекулярные и метаболические характеристики опухоли влияют на клеточную коммуникацию и могут ли на этот процесс повлиять новые фармакологические методы лечения. Это исследование может выявить новые пути и опухолеспецифические изменения для стратификации новых терапевтических стратегий и выявления новых потенциальных биомаркеров в диагностике и мониторинге, тем самым улучшая прогноз пациентов, страдающих опухолями головного мозга.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Giovanni Marfia, MD, PhD
- Номер телефона: +39 0255034268
- Электронная почта: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Stefania E Navone, PhD
- Номер телефона: +39 0255034268
- Электронная почта: stefania.navone@policlinico.mi.it
Места учебы
-
-
-
Milan, Италия, 20122
- Рекрутинг
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
Контакт:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
- Номер телефона: +39 0255034268
- Электронная почта: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
-
Контакт:
- Stefania E Navone, PhD
- Номер телефона: +39 0255034268
- Электронная почта: stefania.navone@policlinico.mi.it
-
Младший исследователь:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
-
Младший исследователь:
- Laura Guarnaccia, PhD
-
Младший исследователь:
- Laura Begani, MSc
-
Младший исследователь:
- Marco Locatelli, Md, PhD
-
Младший исследователь:
- Giulio Bertani, MD
-
Младший исследователь:
- Claudia Fanizzi, MD
-
Младший исследователь:
- Giorgio Fiore, MD
-
Младший исследователь:
- Luigi Schisano, MD
-
Младший исследователь:
- Manuela Caroli, MD
-
Младший исследователь:
- Antonella Ampollini, MD
-
Главный следователь:
- Stefania Navone, PhD
-
Младший исследователь:
- Antonio D Ammando, MD
-
Младший исследователь:
- Elena Scagliotti, MSc
-
Младший исследователь:
- Giorgia Abete Fornara, MSc
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Метод выборки
Исследуемая популяция
Описание
Критерии включения:
- Пациенты с гистологически подтвержденной глиомой (ВОЗ), подвергающиеся хирургической резекции;
- гипометилирование или гиперметилирование MGMT, оцениваемое после операции у пациентов с GBM;
- взрослые пациенты (≥18 лет), оба пола;
- Пациенты, проходящие протокол Ступпа, включая пациентов в возрасте > 70 лет, выполняющих гипофракционированный протокол и трехнедельную химиотерапию;
- Статус Карновского (KPS) > 60 по оценке после операции;
- добровольно предоставленное письменное информированное согласие перед любой деятельностью, связанной с исследованием. Эрин
Критерий исключения:
- пациенты, которые не подписывают информированное согласие
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Глиома
Пациенты с опухолями головного мозга, подвергающиеся хирургической резекции; гипометилирование или гиперметилирование MGMT, оцениваемое после операции у пациентов с GBM; взрослые пациенты (≥18 лет), оба пола; Пациенты, проходящие протокол Ступпа, включая пациентов в возрасте > 70 лет, выполняющих гипофракционированный протокол и трехнедельную химиотерапию; Статус Карновского (KPS) > 60 по оценке после операции; добровольно предоставленное письменное информированное согласие перед любой деятельностью, связанной с исследованием.
|
клеточный и молекулярный анализ раковых стволовых клеток и эндотелиальных клеток из биопсий опухолей, а также исследование тканевых и системных биомаркеров
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Исследование молекулярных и метаболических характеристик раковых стволовых клеток для оценки специфических маркеров, связанных с глиомагенезом и канцерогенезом.
Временное ограничение: По окончании обучения в среднем 3 года
|
Оценка прогностической и предсказательной роли молекулярных и метаболических маркеров опухоли.
Определение экспрессии генов и белков панели маркеров, связанных с стволовостью, ангиогенезом/гипоксией и передачей сигналов сфинголипидов.
|
По окончании обучения в среднем 3 года
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Биомаркерное исследование
Временное ограничение: По окончании обучения в среднем 3 года
|
Идентификация новых тканевых и циркулирующих биомаркеров с прогностической и прогностической значимостью.
|
По окончании обучения в среднем 3 года
|
|
Клеточный ответ на фармакологическое лечение
Временное ограничение: По окончании обучения в среднем 3 года
|
Исследование клеточного ответа после новых методов лечения, определяемого молекулярными и метаболическими особенностями; определение панели маркеров, по-разному выраженных после фармакологического лечения; оценка прогностической и предсказательной роли экспрессии опухолевых маркеров
|
По окончании обучения в среднем 3 года
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Директор по исследованиям: Marco Locatelli, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
- Учебный стул: Giovanni Marfia, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda Osp. Maggiore Policlinico, Istituto di Medicina Aerospaziale di Milano-Aeronautica Militare
- Главный следователь: Stefania E Navone, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Marfia G, Navone SE, Fanizzi C, Tabano S, Pesenti C, Abdel Hadi L, Franzini A, Caroli M, Miozzo M, Riboni L, Rampini P, Campanella R. Prognostic value of preoperative von Willebrand factor plasma levels in patients with Glioblastoma. Cancer Med. 2016 Aug;5(8):1783-90. doi: 10.1002/cam4.747. Epub 2016 May 28.
- Navone SE, Guarnaccia L, Rizzaro MD, Begani L, Barilla E, Alotta G, Garzia E, Caroli M, Ampollini A, Violetti A, Gervasi N, Campanella R, Riboni L, Locatelli M, Marfia G. Role of Luteolin as Potential New Therapeutic Option for Patients with Glioblastoma through Regulation of Sphingolipid Rheostat. Int J Mol Sci. 2023 Dec 21;25(1):130. doi: 10.3390/ijms25010130.
- Guarnaccia M, Guarnaccia L, La Cognata V, Navone SE, Campanella R, Ampollini A, Locatelli M, Miozzo M, Marfia G, Cavallaro S. A Targeted Next-Generation Sequencing Panel to Genotype Gliomas. Life (Basel). 2022 Jun 24;12(7):956. doi: 10.3390/life12070956.
- Campanella R, Guarnaccia L, Caroli M, Zarino B, Carrabba G, La Verde N, Gaudino C, Rampini A, Luzzi S, Riboni L, Locatelli M, Navone SE, Marfia G. Personalized and translational approach for malignant brain tumors in the era of precision medicine: the strategic contribution of an experienced neurosurgery laboratory in a modern neurosurgery and neuro-oncology department. J Neurol Sci. 2020 Oct 15;417:117083. doi: 10.1016/j.jns.2020.117083. Epub 2020 Aug 6.
- Riboni L, Abdel Hadi L, Navone SE, Guarnaccia L, Campanella R, Marfia G. Sphingosine-1-Phosphate in the Tumor Microenvironment: A Signaling Hub Regulating Cancer Hallmarks. Cells. 2020 Feb 1;9(2):337. doi: 10.3390/cells9020337.
- Campanella R, Guarnaccia L, Cordiglieri C, Trombetta E, Caroli M, Carrabba G, La Verde N, Rampini P, Gaudino C, Costa A, Luzzi S, Mantovani G, Locatelli M, Riboni L, Navone SE, Marfia G. Tumor-Educated Platelets and Angiogenesis in Glioblastoma: Another Brick in the Wall for Novel Prognostic and Targetable Biomarkers, Changing the Vision from a Localized Tumor to a Systemic Pathology. Cells. 2020 Jan 25;9(2):294. doi: 10.3390/cells9020294.
- Abdel Hadi L, Anelli V, Guarnaccia L, Navone S, Beretta M, Moccia F, Tringali C, Urechie V, Campanella R, Marfia G, Riboni L. A bidirectional crosstalk between glioblastoma and brain endothelial cells potentiates the angiogenic and proliferative signaling of sphingosine-1-phosphate in the glioblastoma microenvironment. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018 Oct;1863(10):1179-1192. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.07.009. Epub 2018 Jul 26.
- Marfia G, Campanella R, Navone SE, Di Vito C, Riccitelli E, Hadi LA, Bornati A, de Rezende G, Giussani P, Tringali C, Viani P, Rampini P, Alessandri G, Parati E, Riboni L. Autocrine/paracrine sphingosine-1-phosphate fuels proliferative and stemness qualities of glioblastoma stem cells. Glia. 2014 Dec;62(12):1968-81. doi: 10.1002/glia.22718. Epub 2014 Jul 5.
- Navone SE, Marfia G, Invernici G, Cristini S, Nava S, Balbi S, Sangiorgi S, Ciusani E, Bosutti A, Alessandri G, Slevin M, Parati EA. Isolation and expansion of human and mouse brain microvascular endothelial cells. Nat Protoc. 2013 Sep;8(9):1680-93. doi: 10.1038/nprot.2013.107. Epub 2013 Aug 8.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- Gliotherapy
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .