Développement d'approches thérapeutiques modulant les cibles moléculaires impliquées dans l'agressivité liée aux cellules souches cancéreuses
Stratégies pour le développement de thérapies multimodales dans les tumeurs du système nerveux central : identification de nouvelles cibles moléculaires et métaboliques impliquées dans la survie et la chimiorésistance impliquant les cellules souches endothéliales et cancéreuses
Les tumeurs du système nerveux central touchent chaque année 21 personnes pour 100 000, un chiffre qui se réfère aux pays à économie avancée, avec une incidence croissante au fil du temps. Des preuves expérimentales suggèrent que les cellules souches cancéreuses (CSC) pourraient jouer un rôle clé dans la malignité de ces tumeurs. En fait, grâce au microenvironnement hypoxique de la tumeur, ces cellules sont capables de créer des voies compensatoires qui confèrent des fonctions de type tige, angiogéniques et pro-tumorales. En outre, il a été démontré que les cellules souches des tumeurs cérébrales sont radiorésistantes et chimiorésistantes et ne peuvent donc pas être traitées avec les protocoles thérapeutiques actuellement utilisés. En effet, à ce jour, il n’existe aucun traitement définitif pour éradiquer les tumeurs cérébrales. Dans ce scénario, les sphingolips, une classe de lipides chargés de plusieurs fonctions physiologiques, sont également impliqués dans l'apparition, la progression, la résistance aux médicaments et l'agressivité des tumeurs. Dans le microenvironnement tumoral hypoxique, les CSC présentent un rhéostat modifié dans le métabolisme des sphingolipides, en faveur de la Sphingosine-1-phosphate (S1P).
S1P est un intermédiaire du métabolisme des sphingolipides, formé à partir de la sphingosine grâce à l'action des sphingosine kinases (SK). De plus en plus de preuves suggèrent que S1P agit comme un signal favorisant la tumeur, principalement dans l'environnement extracellulaire, régulant d'importantes propriétés cellulaires corrélées au potentiel tumoral.
Le projet vise à identifier de nouvelles cibles moléculaires et métaboliques impliquées dans la survie et la chimio-résistance des cellules souches tumorales en relation avec le microenvironnement tumoral.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les tumeurs du système nerveux central touchent chaque année 21 personnes pour 100 000, un chiffre qui se réfère aux pays à économie avancée, avec une incidence croissante au fil du temps. Parmi les tumeurs du système nerveux central, le glioblastome (GBM) est la tumeur maligne la plus fréquente et la plus agressive avec une espérance de vie moyenne d'environ 12 mois et une survie inférieure à 5 % dans les 5 ans suivant le diagnostic. La croissance et la progression du GBM dépendent d'une sous-population spécialisée de cellules tumorales appelées « cellules souches cancéreuses » (CSC). Les CSC sont chimio- et radiorésistantes, responsables de rechutes et devraient donc constituer une cible importante des stratégies thérapeutiques, mais les mécanismes qui sous-tendent leur biologie sont encore mal compris. L'hypoxie, via le facteur inductible par l'hypoxie (HIF) et la voie des sphingolipides, joue un rôle clé dans le contrôle de la croissance tumorale et de l'angiogenèse et représente peut-être le mécanisme d'adaptation le plus efficace de la tumeur elle-même. En effet, le microenvironnement hypoxique des tumeurs solides leur confère une plus grande agressivité, une augmentation de l'expression de protéines liées à l'angiogenèse, au métabolisme énergétique anaérobie et à l'adaptation au stress oxydatif qui facilite l'apparition et la prolifération des CSC.
Cette étude confirme la preuve que le microenvironnement hypoxique régule l'état des CSC et influence donc la réponse aux traitements pharmacologiques actuels.
Bien que S1P puisse agir comme un second messager intracellulaire, la plupart de ses effets s'exercent en tant que médiateur extracellulaire, en se liant à des récepteurs spécifiques couplés aux protéines G, connus à l'origine sous le nom d'EDG et maintenant appelés récepteurs S1P (S1PR). Notre groupe a précédemment démontré que des modifications acquises dans le métabolisme des sphingolipides, en particulier dans la régulation de S1P, sont capables de conférer des propriétés de type tige et de chimiorésistance aux CSC chez les patients atteints de GBM.
Le projet vise à identifier de nouvelles cibles moléculaires et métaboliques impliquées dans la survie et la chimio-résistance des cellules souches tumorales en relation avec le microenvironnement tumoral.
Grâce à l'étude du métabolisme des sphingolipides, de nouveaux marqueurs et inhibiteurs seront identifiés pour inhiber la prolifération des CSC et la progression tumorale.
Avec cette approche, les enquêteurs pourront évaluer comment le microenvironnement tumoral et les caractéristiques moléculaires et métaboliques de la tumeur influencent la communication cellulaire et si ce processus peut être influencé par de nouveaux traitements pharmacologiques. Cette étude pourrait mettre en évidence de nouvelles voies et altérations spécifiques aux tumeurs pour stratifier de nouvelles stratégies thérapeutiques et identifier de nouveaux biomarqueurs potentiels dans le diagnostic et le suivi, améliorant ainsi le pronostic des patients souffrant de tumeurs cérébrales.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Giovanni Marfia, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +39 0255034268
- E-mail: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Stefania E Navone, PhD
- Numéro de téléphone: +39 0255034268
- E-mail: stefania.navone@policlinico.mi.it
Lieux d'étude
-
-
-
Milan, Italie, 20122
- Recrutement
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
Contact:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +39 0255034268
- E-mail: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
-
Contact:
- Stefania E Navone, PhD
- Numéro de téléphone: +39 0255034268
- E-mail: stefania.navone@policlinico.mi.it
-
Sous-enquêteur:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
-
Sous-enquêteur:
- Laura Guarnaccia, PhD
-
Sous-enquêteur:
- Laura Begani, MSc
-
Sous-enquêteur:
- Marco Locatelli, Md, PhD
-
Sous-enquêteur:
- Giulio Bertani, MD
-
Sous-enquêteur:
- Claudia Fanizzi, MD
-
Sous-enquêteur:
- Giorgio Fiore, MD
-
Sous-enquêteur:
- Luigi Schisano, MD
-
Sous-enquêteur:
- Manuela Caroli, MD
-
Sous-enquêteur:
- Antonella Ampollini, MD
-
Chercheur principal:
- Stefania Navone, PhD
-
Sous-enquêteur:
- Antonio D Ammando, MD
-
Sous-enquêteur:
- Elena Scagliotti, MSc
-
Sous-enquêteur:
- Giorgia Abete Fornara, MSc
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- Patients atteints de gliome diagnostiqué histologiquement confirmé (OMS) subissant une résection chirurgicale ;
- hypométhylation ou hyperméthylation du MGMT évaluée après l'intervention chirurgicale pour les patients atteints de GBM ;
- patients adultes (≥18 ans), des deux sexes ;
- Patients soumis au protocole Stupp, y compris les patients âgés de > 70 ans effectuant le protocole hypofractionné et trois semaines de chimiothérapie ;
- Karnofsky Performance Status (KPS)> 60 évalué après l'opération ;
- consentement éclairé écrit librement donné avant toute activité liée à l'étude. Érine
Critère d'exclusion:
- les patients qui ne signent pas le consentement éclairé
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Gliome
Patients atteints de tumeurs cérébrales subissant une résection chirurgicale ; hypométhylation ou hyperméthylation du MGMT évaluée après l'intervention chirurgicale pour les patients atteints de GBM ; patients adultes (≥18 ans), des deux sexes ; Patients soumis au protocole Stupp, y compris les patients âgés de > 70 ans effectuant le protocole hypofractionné et trois semaines de chimiothérapie ; Karnofsky Performance Status (KPS)> 60 évalué après l'opération ; consentement éclairé écrit librement donné avant toute activité liée à l'étude.
|
analyse cellulaire et moléculaire des cellules souches cancéreuses et des cellules endothéliales provenant de biopsies tumorales et recherche de biomarqueurs tissulaires et systémiques
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Enquête sur la signature moléculaire et métabolique des cellules souches cancéreuses pour évaluer des marqueurs spécifiques liés à la gliomagenèse et à la cancérogenèse.
Délai: À la fin des études, une moyenne de 3 ans
|
Évaluation du rôle pronostique et prédictif des marqueurs moléculaires et métaboliques de la tumeur.
Détermination de l'expression génique et protéique d'un panel de marqueurs liés à la souche, à l'angiogenèse/hypoxie et à la signalisation des sphingolipides.
|
À la fin des études, une moyenne de 3 ans
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Enquête sur les biomarqueurs
Délai: À la fin des études, une moyenne de 3 ans
|
Identification de nouveaux tissus et biomarqueurs circulants ayant une signification prédictive et pronostique
|
À la fin des études, une moyenne de 3 ans
|
|
Réponse cellulaire aux traitements pharmacologiques
Délai: À la fin des études, une moyenne de 3 ans
|
Enquête sur la réponse cellulaire suite à de nouveaux traitements déterminés par une signature spécifique moléculaire et métabolique ; détermination d'un panel de marqueurs exprimés différemment suite à des traitements pharmacologiques ; évaluation du rôle pronostique et prédictif de l'expression des marqueurs tumoraux
|
À la fin des études, une moyenne de 3 ans
|
Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Marco Locatelli, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
- Chaise d'étude: Giovanni Marfia, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda Osp. Maggiore Policlinico, Istituto di Medicina Aerospaziale di Milano-Aeronautica Militare
- Chercheur principal: Stefania E Navone, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
Publications et liens utiles
Publications générales
- Marfia G, Navone SE, Fanizzi C, Tabano S, Pesenti C, Abdel Hadi L, Franzini A, Caroli M, Miozzo M, Riboni L, Rampini P, Campanella R. Prognostic value of preoperative von Willebrand factor plasma levels in patients with Glioblastoma. Cancer Med. 2016 Aug;5(8):1783-90. doi: 10.1002/cam4.747. Epub 2016 May 28.
- Navone SE, Guarnaccia L, Rizzaro MD, Begani L, Barilla E, Alotta G, Garzia E, Caroli M, Ampollini A, Violetti A, Gervasi N, Campanella R, Riboni L, Locatelli M, Marfia G. Role of Luteolin as Potential New Therapeutic Option for Patients with Glioblastoma through Regulation of Sphingolipid Rheostat. Int J Mol Sci. 2023 Dec 21;25(1):130. doi: 10.3390/ijms25010130.
- Guarnaccia M, Guarnaccia L, La Cognata V, Navone SE, Campanella R, Ampollini A, Locatelli M, Miozzo M, Marfia G, Cavallaro S. A Targeted Next-Generation Sequencing Panel to Genotype Gliomas. Life (Basel). 2022 Jun 24;12(7):956. doi: 10.3390/life12070956.
- Campanella R, Guarnaccia L, Caroli M, Zarino B, Carrabba G, La Verde N, Gaudino C, Rampini A, Luzzi S, Riboni L, Locatelli M, Navone SE, Marfia G. Personalized and translational approach for malignant brain tumors in the era of precision medicine: the strategic contribution of an experienced neurosurgery laboratory in a modern neurosurgery and neuro-oncology department. J Neurol Sci. 2020 Oct 15;417:117083. doi: 10.1016/j.jns.2020.117083. Epub 2020 Aug 6.
- Riboni L, Abdel Hadi L, Navone SE, Guarnaccia L, Campanella R, Marfia G. Sphingosine-1-Phosphate in the Tumor Microenvironment: A Signaling Hub Regulating Cancer Hallmarks. Cells. 2020 Feb 1;9(2):337. doi: 10.3390/cells9020337.
- Campanella R, Guarnaccia L, Cordiglieri C, Trombetta E, Caroli M, Carrabba G, La Verde N, Rampini P, Gaudino C, Costa A, Luzzi S, Mantovani G, Locatelli M, Riboni L, Navone SE, Marfia G. Tumor-Educated Platelets and Angiogenesis in Glioblastoma: Another Brick in the Wall for Novel Prognostic and Targetable Biomarkers, Changing the Vision from a Localized Tumor to a Systemic Pathology. Cells. 2020 Jan 25;9(2):294. doi: 10.3390/cells9020294.
- Abdel Hadi L, Anelli V, Guarnaccia L, Navone S, Beretta M, Moccia F, Tringali C, Urechie V, Campanella R, Marfia G, Riboni L. A bidirectional crosstalk between glioblastoma and brain endothelial cells potentiates the angiogenic and proliferative signaling of sphingosine-1-phosphate in the glioblastoma microenvironment. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018 Oct;1863(10):1179-1192. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.07.009. Epub 2018 Jul 26.
- Marfia G, Campanella R, Navone SE, Di Vito C, Riccitelli E, Hadi LA, Bornati A, de Rezende G, Giussani P, Tringali C, Viani P, Rampini P, Alessandri G, Parati E, Riboni L. Autocrine/paracrine sphingosine-1-phosphate fuels proliferative and stemness qualities of glioblastoma stem cells. Glia. 2014 Dec;62(12):1968-81. doi: 10.1002/glia.22718. Epub 2014 Jul 5.
- Navone SE, Marfia G, Invernici G, Cristini S, Nava S, Balbi S, Sangiorgi S, Ciusani E, Bosutti A, Alessandri G, Slevin M, Parati EA. Isolation and expansion of human and mouse brain microvascular endothelial cells. Nat Protoc. 2013 Sep;8(9):1680-93. doi: 10.1038/nprot.2013.107. Epub 2013 Aug 8.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- Gliotherapy
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .
Essais cliniques sur Gliome
-
Shanghai Tongji Hospital, Tongji University School...ThinkingBiomedPas encore de recrutementGlioma de grade 4 R/R
-
Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo...RecrutementGliome | Négligence spatiale unilatérale (USN) | Glioma du Lobe Pariétal | Déficit visuospatialItalie