Ontwikkeling van therapeutische benaderingen die moleculaire doelen moduleren die betrokken zijn bij de agressiviteit van kankerstamcellen
Strategieën voor de ontwikkeling van multimodale therapieën bij tumoren van het centrale zenuwstelsel: identificatie van nieuwe moleculaire en metabolische doelen die betrokken zijn bij overleving en chemoresistentie waarbij endotheliale en kankerstamcellen betrokken zijn
Tumoren van het centrale zenuwstelsel treffen elk jaar 21 mensen per 100.000, een cijfer dat betrekking heeft op landen met geavanceerde economieën, waarbij de incidentie in de loop van de tijd toeneemt. Experimenteel bewijs suggereert dat kankerstamcellen (CSC's) een sleutelrol kunnen spelen in de kwaadaardigheid van deze tumoren. Dankzij de hypoxische micro-omgeving van de tumor zijn deze cellen in feite in staat compenserende routes te creëren die stengelachtige, angiogene en pro-tumorale functies verlenen. Bovendien is aangetoond dat hersentumorstamcellen radio- en chemoresistent zijn en daarom niet behandelbaar zijn met de therapeutische protocollen die momenteel in gebruik zijn. Tot op heden bestaan er feitelijk geen definitieve behandelingen voor de uitroeiing van hersentumoren. In dit scenario zijn sfingolips, een klasse van lipiden die verschillende fysiologische functies vervullen, ook betrokken bij het ontstaan, de progressie van de tumor, resistentie tegen geneesmiddelen en agressiviteit. In de micro-omgeving van hypoxische tumoren vertonen CSC's een gemodificeerde reostaat in het metabolisme van sfingolipiden, ten gunste van sfingosine-1-fosfaat (S1P).
S1P is een tussenproduct van het sfingolipidemetabolisme, gevormd uit sfingosine door de werking van sfingosinekinasen (SK). Toenemend bewijs suggereert dat S1P fungeert als een tumorbevorderend signaal, voornamelijk in de extracellulaire omgeving, en belangrijke cellulaire eigenschappen reguleert die gecorreleerd zijn met het tumorpotentieel.
Het project heeft tot doel nieuwe moleculaire en metabolische doelwitten te identificeren die betrokken zijn bij de overleving en chemoresistentie van tumorstamcellen in relatie tot de micro-omgeving van de tumor.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Tumoren van het centrale zenuwstelsel treffen elk jaar 21 mensen per 100.000, een cijfer dat betrekking heeft op landen met geavanceerde economieën, waarbij de incidentie in de loop van de tijd toeneemt. Van de tumoren van het centrale zenuwstelsel is glioblastoom (GBM) de meest voorkomende en agressieve kwaadaardige tumor met een gemiddelde levensverwachting van ongeveer 12 maanden en een overleving van minder dan 5% in de volgende 5 jaar tot aan de diagnose. De groei en progressie van GBM zijn afhankelijk van een gespecialiseerde subpopulatie van tumorcellen die "kankerstamcellen" (CSC's) worden genoemd. CSC's zijn chemo- en radioresistent, zijn verantwoordelijk voor recidieven en zouden daarom een belangrijk doelwit van therapeutische strategieën moeten vormen, maar de mechanismen die ten grondslag liggen aan hun biologie zijn nog steeds slecht begrepen. Hypoxie speelt, via de hypoxie-induceerbare factor (HIF) en sfingolipideroute, een sleutelrol bij de controle van tumorgroei en angiogenese en vertegenwoordigt misschien wel het meest effectieve aanpassingsmechanisme van de tumor zelf. De hypoxische micro-omgeving van solide tumoren geeft hen een grotere agressiviteit, een toename van de expressie van eiwitten die verband houden met angiogenese, een anaëroob energiemetabolisme en aanpassing aan oxidatieve stress, wat het ontstaan en de proliferatie van CSC's vergemakkelijkt.
Deze studie ondersteunt het bewijs dat de hypoxische micro-omgeving de toestand van CSC's reguleert en daardoor de respons op de huidige farmacologische behandelingen beïnvloedt.
Hoewel S1P kan fungeren als een intracellulaire tweede boodschapper, worden de meeste effecten ervan uitgeoefend als een extracellulaire mediator, door binding aan specifieke G-eiwit-gekoppelde receptoren, oorspronkelijk bekend als EDG's en nu S1P-receptoren (S1PR's) genoemd. Onze groep heeft eerder aangetoond dat verworven modificaties in het metabolisme van sfingolipiden, in het bijzonder in de regulatie van S1P, stamachtige en chemoresistentie-eigenschappen kunnen verlenen aan CSC's bij patiënten met GBM.
Het project heeft tot doel nieuwe moleculaire en metabolische doelwitten te identificeren die betrokken zijn bij de overleving en chemoresistentie van tumorstamcellen in relatie tot de micro-omgeving van de tumor.
Door de studie van het metabolisme van sfingolipiden zullen nieuwe markers en remmers worden geïdentificeerd die kunnen worden toegediend om CSC-proliferatie en tumorprogressie te remmen.
Met deze aanpak zullen de onderzoekers kunnen evalueren hoe de micro-omgeving van de tumor en de moleculaire en metabolische kenmerken van de tumor de cellulaire communicatie beïnvloeden en of dit proces kan worden beïnvloed door nieuwe farmacologische behandelingen. Deze studie zou nieuwe routes en tumorspecifieke veranderingen kunnen benadrukken om nieuwe therapeutische strategieën te stratificeren en nieuwe potentiële biomarkers bij diagnose en monitoring te identificeren, waardoor de prognose van patiënten die lijden aan hersentumoren wordt verbeterd.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Giovanni Marfia, MD, PhD
- Telefoonnummer: +39 0255034268
- E-mail: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
Studie Contact Back-up
- Naam: Stefania E Navone, PhD
- Telefoonnummer: +39 0255034268
- E-mail: stefania.navone@policlinico.mi.it
Studie Locaties
-
-
-
Milan, Italië, 20122
- Werving
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
Contact:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
- Telefoonnummer: +39 0255034268
- E-mail: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
-
Contact:
- Stefania E Navone, PhD
- Telefoonnummer: +39 0255034268
- E-mail: stefania.navone@policlinico.mi.it
-
Onderonderzoeker:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Laura Guarnaccia, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Laura Begani, MSc
-
Onderonderzoeker:
- Marco Locatelli, Md, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Giulio Bertani, MD
-
Onderonderzoeker:
- Claudia Fanizzi, MD
-
Onderonderzoeker:
- Giorgio Fiore, MD
-
Onderonderzoeker:
- Luigi Schisano, MD
-
Onderonderzoeker:
- Manuela Caroli, MD
-
Onderonderzoeker:
- Antonella Ampollini, MD
-
Hoofdonderzoeker:
- Stefania Navone, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Antonio D Ammando, MD
-
Onderonderzoeker:
- Elena Scagliotti, MSc
-
Onderonderzoeker:
- Giorgia Abete Fornara, MSc
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten met glioom gediagnosticeerd met histologisch bevestigde diagnose (WHO) die chirurgische resectie ondergaan;
- hypomethylering of hypermethylering van MGMT beoordeeld na de operatie voor patiënten met GBM;
- volwassen patiënten (≥18 jaar), beide geslachten;
- Patiënten die het Stupp-protocol ondergaan, waaronder patiënten van > 70 jaar die het hypofractioneringsprotocol uitvoeren en drie weken chemotherapie;
- Karnofsky-prestatiestatus (KPS)> 60 beoordeeld na de operatie;
- vrijelijk schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven voorafgaand aan enige activiteit gerelateerd aan het onderzoek. erine
Uitsluitingscriteria:
- patiënten die de geïnformeerde toestemming niet ondertekenen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Glioom
Patiënten getroffen door hersentumoren die chirurgische resectie ondergaan; hypomethylering of hypermethylering van MGMT beoordeeld na de operatie voor patiënten met GBM; volwassen patiënten (≥18 jaar), beide geslachten; Patiënten die het Stupp-protocol ondergaan, waaronder patiënten van > 70 jaar die het hypofractioneringsprotocol uitvoeren en drie weken chemotherapie; Karnofsky-prestatiestatus (KPS)> 60 beoordeeld na de operatie; vrijelijk schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven voorafgaand aan enige activiteit gerelateerd aan het onderzoek.
|
cellulaire en moleculaire analyse van kankerstamcellen en endotheelcellen uit tumorbiopten en onderzoek van weefsel- en systemische biomarkers
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Onderzoek naar de moleculaire en metabolische signatuur van kankerstamcellen om specifieke markers gerelateerd aan gliomagenese en kankerogenese te beoordelen.
Tijdsspanne: Door voltooiing van de studie, gemiddeld 3 jaar
|
Evaluatie van de prognostische en voorspellende rol van moleculaire en metabolische markers van de tumor.
Bepaling van gen- en eiwitexpressie van een panel van markers gerelateerd aan stamheid, angiogenese/hypoxie en sfingolipidesignalering.
|
Door voltooiing van de studie, gemiddeld 3 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Onderzoek naar biomarkers
Tijdsspanne: Door voltooiing van de studie, gemiddeld 3 jaar
|
Identificatie van nieuw weefsel en circulerende biomarkers met voorspellende en prognostische betekenis
|
Door voltooiing van de studie, gemiddeld 3 jaar
|
|
Cellulaire reactie op farmacologische behandelingen
Tijdsspanne: Door voltooiing van de studie, gemiddeld 3 jaar
|
Onderzoek naar cellulaire respons na nieuwe behandelingen bepaald door moleculaire en metabolische specifieke signatuur; bepaling van een panel van markers die verschillend tot expressie komen na farmacologische behandelingen; evaluatie van de prognostische en voorspellende rol van expressie van tumormarkers
|
Door voltooiing van de studie, gemiddeld 3 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Studie directeur: Marco Locatelli, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
- Studie stoel: Giovanni Marfia, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda Osp. Maggiore Policlinico, Istituto di Medicina Aerospaziale di Milano-Aeronautica Militare
- Hoofdonderzoeker: Stefania E Navone, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Marfia G, Navone SE, Fanizzi C, Tabano S, Pesenti C, Abdel Hadi L, Franzini A, Caroli M, Miozzo M, Riboni L, Rampini P, Campanella R. Prognostic value of preoperative von Willebrand factor plasma levels in patients with Glioblastoma. Cancer Med. 2016 Aug;5(8):1783-90. doi: 10.1002/cam4.747. Epub 2016 May 28.
- Navone SE, Guarnaccia L, Rizzaro MD, Begani L, Barilla E, Alotta G, Garzia E, Caroli M, Ampollini A, Violetti A, Gervasi N, Campanella R, Riboni L, Locatelli M, Marfia G. Role of Luteolin as Potential New Therapeutic Option for Patients with Glioblastoma through Regulation of Sphingolipid Rheostat. Int J Mol Sci. 2023 Dec 21;25(1):130. doi: 10.3390/ijms25010130.
- Guarnaccia M, Guarnaccia L, La Cognata V, Navone SE, Campanella R, Ampollini A, Locatelli M, Miozzo M, Marfia G, Cavallaro S. A Targeted Next-Generation Sequencing Panel to Genotype Gliomas. Life (Basel). 2022 Jun 24;12(7):956. doi: 10.3390/life12070956.
- Campanella R, Guarnaccia L, Caroli M, Zarino B, Carrabba G, La Verde N, Gaudino C, Rampini A, Luzzi S, Riboni L, Locatelli M, Navone SE, Marfia G. Personalized and translational approach for malignant brain tumors in the era of precision medicine: the strategic contribution of an experienced neurosurgery laboratory in a modern neurosurgery and neuro-oncology department. J Neurol Sci. 2020 Oct 15;417:117083. doi: 10.1016/j.jns.2020.117083. Epub 2020 Aug 6.
- Riboni L, Abdel Hadi L, Navone SE, Guarnaccia L, Campanella R, Marfia G. Sphingosine-1-Phosphate in the Tumor Microenvironment: A Signaling Hub Regulating Cancer Hallmarks. Cells. 2020 Feb 1;9(2):337. doi: 10.3390/cells9020337.
- Campanella R, Guarnaccia L, Cordiglieri C, Trombetta E, Caroli M, Carrabba G, La Verde N, Rampini P, Gaudino C, Costa A, Luzzi S, Mantovani G, Locatelli M, Riboni L, Navone SE, Marfia G. Tumor-Educated Platelets and Angiogenesis in Glioblastoma: Another Brick in the Wall for Novel Prognostic and Targetable Biomarkers, Changing the Vision from a Localized Tumor to a Systemic Pathology. Cells. 2020 Jan 25;9(2):294. doi: 10.3390/cells9020294.
- Abdel Hadi L, Anelli V, Guarnaccia L, Navone S, Beretta M, Moccia F, Tringali C, Urechie V, Campanella R, Marfia G, Riboni L. A bidirectional crosstalk between glioblastoma and brain endothelial cells potentiates the angiogenic and proliferative signaling of sphingosine-1-phosphate in the glioblastoma microenvironment. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018 Oct;1863(10):1179-1192. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.07.009. Epub 2018 Jul 26.
- Marfia G, Campanella R, Navone SE, Di Vito C, Riccitelli E, Hadi LA, Bornati A, de Rezende G, Giussani P, Tringali C, Viani P, Rampini P, Alessandri G, Parati E, Riboni L. Autocrine/paracrine sphingosine-1-phosphate fuels proliferative and stemness qualities of glioblastoma stem cells. Glia. 2014 Dec;62(12):1968-81. doi: 10.1002/glia.22718. Epub 2014 Jul 5.
- Navone SE, Marfia G, Invernici G, Cristini S, Nava S, Balbi S, Sangiorgi S, Ciusani E, Bosutti A, Alessandri G, Slevin M, Parati EA. Isolation and expansion of human and mouse brain microvascular endothelial cells. Nat Protoc. 2013 Sep;8(9):1680-93. doi: 10.1038/nprot.2013.107. Epub 2013 Aug 8.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- Gliotherapy
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op Glioom
-
University of California, San FranciscoPacific Pediatric Neuro-Oncology ConsortiumWervingKinderkanker | Laaggradig glioom | Laaggradig glioom van de hersenen | Terugkerend lage graad gliomaVerenigde Staten
-
I.R.C.C.S Ospedale Galeazzi-Sant'AmbrogioUniversità Vita-Salute San Raffaele; Policlinico Bari University Hospital (Bari... en andere medewerkersWerving
-
Beijing Tiantan HospitalNog niet aan het wervenRemimazolam milde sedatie | Gezond brein en glioma breinChina
-
The University of Texas Health Science Center at...VoltooidHOOGGRAAD GLIOMAVerenigde Staten
-
University of California, San FranciscoRising Tide FoundationWervingLaaggradig glioom | BRAF V600-mutatie | Laaggradig glioom van de hersenen | Terugkerend lage graad gliomaVerenigde Staten
-
Sichuan Luzhou Buchang Biopharmaceutical Co., Ltd.Beijing Tiantan HospitalWervingGlioom | Glioom, terugkerende hoge graad | Glioblastoom WHO Graad IV | Glioma Tumor Herhaling | Glioblastomen (GBM)China
-
National Institute of Neurological Disorders and...VoltooidPrimaire hersentumor | Stralingsnecrose | Glioma Tumor HerhalingVerenigde Staten