Desarrollo de enfoques terapéuticos que modulan objetivos moleculares implicados en la agresividad relacionada con las células madre del cáncer
Estrategias para el desarrollo de terapias multimodales en tumores del sistema nervioso central: identificación de nuevos objetivos moleculares y metabólicos implicados en la supervivencia y la quimiorresistencia que involucran células madre endoteliales y cancerosas
Los tumores del sistema nervioso central afectan a 21 personas por cada 100.000 cada año, cifra que se refiere a países con economías avanzadas, con un aumento de la incidencia con el tiempo. La evidencia experimental sugiere que las células madre cancerosas (CSC) pueden desempeñar un papel clave en la malignidad de estos tumores. De hecho, debido al microambiente hipóxico del tumor, estas células son capaces de crear vías compensatorias que confieren funciones de tipo tallo, angiogénicas y protumorales. Además, se ha demostrado que las células madre de tumores cerebrales son radio y quimiorresistentes y, por tanto, no se pueden tratar con los protocolos terapéuticos actualmente en uso. De hecho, hasta la fecha no existen tratamientos definitivos para la erradicación de los tumores cerebrales. En este escenario, los esfingolipos, una clase de lípido que desempeña varias funciones fisiológicas, también participan en la aparición, progresión, resistencia a los medicamentos y agresividad del tumor. En un microambiente tumoral hipóxico, las CSC presentan un reóstato modificado en el metabolismo de los esfingolípidos, a favor de la esfingosina-1-fosfato (S1P).
S1P es un intermediario del metabolismo de los esfingolípidos, formado a partir de esfingosina mediante la acción de esfingosina quinasas (SK). Cada vez hay más evidencia que sugiere que S1P actúa como una señal promotora de tumores, predominantemente en el entorno extracelular, regulando importantes propiedades celulares correlacionadas con el potencial tumoral.
El proyecto tiene como objetivo identificar nuevas dianas moleculares y metabólicas implicadas en la supervivencia y quimiorresistencia de las células madre tumorales en relación con el microambiente tumoral.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los tumores del sistema nervioso central afectan a 21 personas por cada 100.000 cada año, cifra que se refiere a países con economías avanzadas, con un aumento de la incidencia con el tiempo. Entre los tumores del sistema nervioso central, el glioblastoma (GBM) es el tumor maligno más frecuente y agresivo con una esperanza de vida promedio de aproximadamente 12 meses y una supervivencia inferior al 5% en los 5 años siguientes al diagnóstico. El crecimiento y la progresión del GBM dependen de una subpoblación especializada de células tumorales llamadas "células madre cancerosas" (CSC). Las CSC son resistentes a la quimioterapia y a la radio, son responsables de las recaídas y, por lo tanto, deberían constituir un objetivo importante de las estrategias terapéuticas, pero los mecanismos subyacentes a su biología aún no se conocen bien. La hipoxia, a través del factor inducible por hipoxia (HIF) y la vía de los esfingolípidos, desempeña un papel clave en el control del crecimiento tumoral y la angiogénesis y representa, quizás, el mecanismo de adaptación más eficaz del propio tumor. De hecho, el microambiente hipóxico de los tumores sólidos les confiere una mayor agresividad, un aumento de la expresión de proteínas relacionadas con la angiogénesis, el metabolismo energético anaeróbico y la adaptación al estrés oxidativo que facilita la aparición y proliferación de las CSC.
Este estudio respalda la evidencia de que el microambiente hipóxico regula el estado de las CSC y, por lo tanto, influye en la respuesta a los tratamientos farmacológicos actuales.
Aunque S1P puede actuar como un segundo mensajero intracelular, la mayoría de sus efectos se ejercen como mediador extracelular, mediante la unión a receptores acoplados a proteína G específicos, originalmente conocidos como EDG y ahora llamados receptores S1P (S1PR). Nuestro grupo ha demostrado previamente que las modificaciones adquiridas en el metabolismo de los esfingolípidos, en particular en la regulación de S1P, pueden conferir propiedades de tallo y quimiorresistencia a las CSC en pacientes con GBM.
El proyecto tiene como objetivo identificar nuevas dianas moleculares y metabólicas implicadas en la supervivencia y quimiorresistencia de las células madre tumorales en relación con el microambiente tumoral.
Mediante el estudio del metabolismo de los esfingolípidos, se identificarán nuevos marcadores e inhibidores que se administrarán para inhibir la proliferación de CSC y la progresión tumoral.
Con este enfoque los investigadores podrán evaluar cómo el microambiente tumoral y las características moleculares y metabólicas del tumor influyen en la comunicación celular y si este proceso puede verse influido por nuevos tratamientos farmacológicos. Este estudio podría resaltar nuevas vías y alteraciones específicas de tumores para estratificar nuevas estrategias terapéuticas e identificar nuevos biomarcadores potenciales en el diagnóstico y seguimiento, mejorando así el pronóstico de los pacientes que padecen tumores cerebrales.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Giovanni Marfia, MD, PhD
- Número de teléfono: +39 0255034268
- Correo electrónico: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Stefania E Navone, PhD
- Número de teléfono: +39 0255034268
- Correo electrónico: stefania.navone@policlinico.mi.it
Ubicaciones de estudio
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Milan, Italia, 20122
- Reclutamiento
- Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
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Contacto:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
- Número de teléfono: +39 0255034268
- Correo electrónico: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
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Contacto:
- Stefania E Navone, PhD
- Número de teléfono: +39 0255034268
- Correo electrónico: stefania.navone@policlinico.mi.it
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Sub-Investigador:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
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Sub-Investigador:
- Laura Guarnaccia, PhD
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Sub-Investigador:
- Laura Begani, MSc
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Sub-Investigador:
- Marco Locatelli, Md, PhD
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Sub-Investigador:
- Giulio Bertani, MD
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Sub-Investigador:
- Claudia Fanizzi, MD
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Sub-Investigador:
- Giorgio Fiore, MD
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Sub-Investigador:
- Luigi Schisano, MD
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Sub-Investigador:
- Manuela Caroli, MD
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Sub-Investigador:
- Antonella Ampollini, MD
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Investigador principal:
- Stefania Navone, PhD
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Sub-Investigador:
- Antonio D Ammando, MD
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Sub-Investigador:
- Elena Scagliotti, MSc
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Sub-Investigador:
- Giorgia Abete Fornara, MSc
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con glioma diagnosticado histológicamente confirmado (OMS) sometidos a resección quirúrgica;
- hipometilación o hipermetilación de MGMT evaluada después de la cirugía para pacientes afectados por GBM;
- pacientes adultos (≥18 años), ambos sexos;
- Pacientes sometidos al protocolo Stupp, incluidos pacientes mayores de 70 años que realizan el protocolo hipofraccionado y tres semanas de quimioterapia;
- Estado funcional de Karnofsky (KPS)> 60 evaluado después de la cirugía;
- consentimiento informado por escrito otorgado libremente antes de cualquier actividad relacionada con el estudio. erina
Criterio de exclusión:
- pacientes que no firman el consentimiento informado
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Glioma
Pacientes afectados por tumores cerebrales sometidos a resección quirúrgica; hipometilación o hipermetilación de MGMT evaluada después de la cirugía para pacientes afectados por GBM; pacientes adultos (≥18 años), ambos sexos; Pacientes sometidos al protocolo Stupp, incluidos pacientes mayores de 70 años que realizan el protocolo hipofraccionado y tres semanas de quimioterapia; Estado funcional de Karnofsky (KPS)> 60 evaluado después de la cirugía; consentimiento informado por escrito otorgado libremente antes de cualquier actividad relacionada con el estudio.
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Análisis celular y molecular de células madre cancerosas y células endoteliales a partir de biopsias de tumores e investigación de biomarcadores tisulares y sistémicos.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Investigación de la firma molecular y metabólica de células madre cancerosas para evaluar marcadores específicos relacionados con la gliomagénesis y la cancerogénesis.
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, un promedio de 3 años.
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Evaluación del papel pronóstico y predictivo de marcadores moleculares y metabólicos del tumor.
Determinación de la expresión de genes y proteínas de un panel de marcadores relacionados con la potencia, la angiogénesis/hipoxia y la señalización de esfingolípidos.
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Hasta la finalización del estudio, un promedio de 3 años.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Investigación de biomarcadores
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, un promedio de 3 años.
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Identificación de nuevos tejidos y biomarcadores circulantes con importancia predictiva y pronóstica.
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Hasta la finalización del estudio, un promedio de 3 años.
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Respuesta celular a tratamientos farmacológicos.
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, un promedio de 3 años.
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Investigación de la respuesta celular tras nuevos tratamientos determinados por firmas moleculares y metabólicas específicas; determinación de un panel de marcadores expresados de forma diferente tras tratamientos farmacológicos; evaluación del papel pronóstico y predictivo de la expresión de marcadores tumorales
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Hasta la finalización del estudio, un promedio de 3 años.
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Director de estudio: Marco Locatelli, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
- Silla de estudio: Giovanni Marfia, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda Osp. Maggiore Policlinico, Istituto di Medicina Aerospaziale di Milano-Aeronautica Militare
- Investigador principal: Stefania E Navone, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Marfia G, Navone SE, Fanizzi C, Tabano S, Pesenti C, Abdel Hadi L, Franzini A, Caroli M, Miozzo M, Riboni L, Rampini P, Campanella R. Prognostic value of preoperative von Willebrand factor plasma levels in patients with Glioblastoma. Cancer Med. 2016 Aug;5(8):1783-90. doi: 10.1002/cam4.747. Epub 2016 May 28.
- Navone SE, Guarnaccia L, Rizzaro MD, Begani L, Barilla E, Alotta G, Garzia E, Caroli M, Ampollini A, Violetti A, Gervasi N, Campanella R, Riboni L, Locatelli M, Marfia G. Role of Luteolin as Potential New Therapeutic Option for Patients with Glioblastoma through Regulation of Sphingolipid Rheostat. Int J Mol Sci. 2023 Dec 21;25(1):130. doi: 10.3390/ijms25010130.
- Guarnaccia M, Guarnaccia L, La Cognata V, Navone SE, Campanella R, Ampollini A, Locatelli M, Miozzo M, Marfia G, Cavallaro S. A Targeted Next-Generation Sequencing Panel to Genotype Gliomas. Life (Basel). 2022 Jun 24;12(7):956. doi: 10.3390/life12070956.
- Campanella R, Guarnaccia L, Caroli M, Zarino B, Carrabba G, La Verde N, Gaudino C, Rampini A, Luzzi S, Riboni L, Locatelli M, Navone SE, Marfia G. Personalized and translational approach for malignant brain tumors in the era of precision medicine: the strategic contribution of an experienced neurosurgery laboratory in a modern neurosurgery and neuro-oncology department. J Neurol Sci. 2020 Oct 15;417:117083. doi: 10.1016/j.jns.2020.117083. Epub 2020 Aug 6.
- Riboni L, Abdel Hadi L, Navone SE, Guarnaccia L, Campanella R, Marfia G. Sphingosine-1-Phosphate in the Tumor Microenvironment: A Signaling Hub Regulating Cancer Hallmarks. Cells. 2020 Feb 1;9(2):337. doi: 10.3390/cells9020337.
- Campanella R, Guarnaccia L, Cordiglieri C, Trombetta E, Caroli M, Carrabba G, La Verde N, Rampini P, Gaudino C, Costa A, Luzzi S, Mantovani G, Locatelli M, Riboni L, Navone SE, Marfia G. Tumor-Educated Platelets and Angiogenesis in Glioblastoma: Another Brick in the Wall for Novel Prognostic and Targetable Biomarkers, Changing the Vision from a Localized Tumor to a Systemic Pathology. Cells. 2020 Jan 25;9(2):294. doi: 10.3390/cells9020294.
- Abdel Hadi L, Anelli V, Guarnaccia L, Navone S, Beretta M, Moccia F, Tringali C, Urechie V, Campanella R, Marfia G, Riboni L. A bidirectional crosstalk between glioblastoma and brain endothelial cells potentiates the angiogenic and proliferative signaling of sphingosine-1-phosphate in the glioblastoma microenvironment. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018 Oct;1863(10):1179-1192. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.07.009. Epub 2018 Jul 26.
- Marfia G, Campanella R, Navone SE, Di Vito C, Riccitelli E, Hadi LA, Bornati A, de Rezende G, Giussani P, Tringali C, Viani P, Rampini P, Alessandri G, Parati E, Riboni L. Autocrine/paracrine sphingosine-1-phosphate fuels proliferative and stemness qualities of glioblastoma stem cells. Glia. 2014 Dec;62(12):1968-81. doi: 10.1002/glia.22718. Epub 2014 Jul 5.
- Navone SE, Marfia G, Invernici G, Cristini S, Nava S, Balbi S, Sangiorgi S, Ciusani E, Bosutti A, Alessandri G, Slevin M, Parati EA. Isolation and expansion of human and mouse brain microvascular endothelial cells. Nat Protoc. 2013 Sep;8(9):1680-93. doi: 10.1038/nprot.2013.107. Epub 2013 Aug 8.
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
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