Utvikling av terapeutiske tilnærminger som modulerer molekylære mål implisert på kreftstamcellerelatert aggressivitet
Strategier for utvikling av multimodale terapier i svulster i sentralnervesystemet: Identifisering av nye molekylære og metabolske mål implisert i overlevelse og kjemoresistens som involverer endotel- og kreftstamceller
Svulster i sentralnervesystemet påvirker 21 personer per 100 000 hvert år, et tall som refererer til land med avanserte økonomier, med en økning i forekomst over tid. Eksperimentelle bevis tyder på at kreftstamceller (CSCs) kan spille en nøkkelrolle i maligniteten til disse svulstene. Faktisk, på grunn av det hypoksiske tumormikromiljøet, er disse cellene i stand til å skape kompenserende veier som gir stammelignende, angiogene og protumorale funksjoner. Videre har det blitt påvist at hjernesvulststamceller er radio- og kjemoresistente og derfor ikke kan behandles med de terapeutiske protokollene som er i bruk. Til dags dato finnes det faktisk ingen definitive behandlinger for utryddelse av hjernesvulster. I dette scenariet er sfingolips, en klasse av lipider som har flere fysiologiske funksjoner, også involvert i tumorutbrudd, progresjon, medikamentresistens og aggressivitet. I hypoksisk tumormikromiljø presenterer CSCs en modifisert reostat i metabolismen av sfingolipid, til fordel for sfingosin-1-fosfat (S1P).
S1P er et mellomprodukt av sfingolipidmetabolisme, dannet fra sfingosin gjennom virkningen av sfingosinkinaser (SK). Økende bevis tyder på at S1P fungerer som et tumorfremmende signal, hovedsakelig i det ekstracellulære miljøet, og regulerer viktige cellulære egenskaper korrelert med tumorpotensial.
Prosjektet har som mål å identifisere nye molekylære og metabolske mål involvert i overlevelse og kjemo-resistens av tumorstamceller i forhold til tumormikromiljøet.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Svulster i sentralnervesystemet påvirker 21 personer per 100 000 hvert år, et tall som refererer til land med avanserte økonomier, med en økning i forekomst over tid. Blant svulster i sentralnervesystemet er glioblastom (GBM) den hyppigste og mest aggressive ondartede svulsten med en gjennomsnittlig levealder på ca. 12 måneder og en overlevelse på mindre enn 5 % i de påfølgende 5 årene frem til diagnosen. Veksten og progresjonen av GBM er avhengig av en spesialisert underpopulasjon av tumorceller kalt "kreftstamceller" (CSC). CSC-er er kjemo- og radioresistente, er ansvarlige for tilbakefall og bør derfor utgjøre et viktig mål for terapeutiske strategier, men mekanismene som ligger til grunn for deres biologi er fortsatt dårlig forstått. Hypoksi, gjennom den hypoksi-induserbare faktoren (HIF) og sfingolipid-veien, spiller en nøkkelrolle i kontrollen av tumorvekst og angiogenese og representerer kanskje den mest effektive tilpasningsmekanismen til selve svulsten. Faktisk gir det hypoksiske mikromiljøet til solide svulster dem større aggressivitet, en økning i uttrykket av proteiner knyttet til angiogenese, anaerob energimetabolisme og tilpasning til oksidativt stress som letter utbruddet og spredningen av CSCs.
Denne studien støtter bevisene på at det hypoksiske mikromiljøet regulerer tilstanden til CSC-er, og derfor påvirker responsen på dagens farmakologiske behandlinger.
Selv om S1P kan fungere som en intracellulær andre budbringer, utøves de fleste av effektene som en ekstracellulær mediator, gjennom binding til spesifikke G-proteinkoblede reseptorer, opprinnelig kjent som EDGs og nå kalt S1P-reseptorer (S1PRs). Vår gruppe har tidligere vist at ervervede modifikasjoner i metabolismen av sfingolipider, spesielt i reguleringen av S1P, er i stand til å gi stammelignende og kjemo-resistensegenskaper til CSCs hos pasienter med GBM.
Prosjektet har som mål å identifisere nye molekylære og metabolske mål involvert i overlevelse og kjemo-resistens av tumorstamceller i forhold til tumormikromiljøet.
Gjennom studiet av sfingolipidmetabolisme vil nye markører og inhibitorer bli identifisert som skal leveres for å hemme CSC-proliferasjon og tumorprogresjon.
Med denne tilnærmingen vil etterforskerne være i stand til å evaluere hvordan tumormikromiljøet og svulstens molekylære og metabolske egenskaper påvirker cellulær kommunikasjon og om denne prosessen kan påvirkes av nye farmakologiske behandlinger. Denne studien kan fremheve nye veier og tumorspesifikke endringer for å stratifisere nye terapeutiske strategier og identifisere nye potensielle biomarkører i diagnose og overvåking, og dermed forbedre prognosen for pasienter som lider av hjernesvulster.
Studietype
Registrering (Antatt)
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Giovanni Marfia, MD, PhD
- Telefonnummer: +39 0255034268
- E-post: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
Studer Kontakt Backup
- Navn: Stefania E Navone, PhD
- Telefonnummer: +39 0255034268
- E-post: stefania.navone@policlinico.mi.it
Studiesteder
-
-
-
Milan, Italia, 20122
- Rekruttering
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
Ta kontakt med:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
- Telefonnummer: +39 0255034268
- E-post: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
-
Ta kontakt med:
- Stefania E Navone, PhD
- Telefonnummer: +39 0255034268
- E-post: stefania.navone@policlinico.mi.it
-
Underetterforsker:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
-
Underetterforsker:
- Laura Guarnaccia, PhD
-
Underetterforsker:
- Laura Begani, MSc
-
Underetterforsker:
- Marco Locatelli, Md, PhD
-
Underetterforsker:
- Giulio Bertani, MD
-
Underetterforsker:
- Claudia Fanizzi, MD
-
Underetterforsker:
- Giorgio Fiore, MD
-
Underetterforsker:
- Luigi Schisano, MD
-
Underetterforsker:
- Manuela Caroli, MD
-
Underetterforsker:
- Antonella Ampollini, MD
-
Hovedetterforsker:
- Stefania Navone, PhD
-
Underetterforsker:
- Antonio D Ammando, MD
-
Underetterforsker:
- Elena Scagliotti, MSc
-
Underetterforsker:
- Giorgia Abete Fornara, MSc
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter med gliom diagnostisert histologisk bekreftet (WHO) som gjennomgår kirurgisk reseksjon;
- hypometylering eller hypermetylering av MGMT vurdert etter kirurgi for pasienter påvirket av GBM;
- voksne pasienter (≥18 år), begge kjønn;
- Pasienter som gjennomgår Stupp-protokollen inkludert pasienter i alderen > 70 år som utfører den hypofraksjonerte protokollen og tre uker med kjemoterapi;
- Karnofsky Performance Status (KPS)> 60 vurdert etter kirurgi;
- fritt gitt skriftlig informert samtykke før enhver aktivitet relatert til studien. erine
Ekskluderingskriterier:
- pasienter som ikke signerer det informerte samtykket
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Glioma
Pasienter påvirket av hjernesvulster som gjennomgår kirurgisk reseksjon; hypometylering eller hypermetylering av MGMT vurdert etter kirurgi for pasienter påvirket av GBM; voksne pasienter (≥18 år), begge kjønn; Pasienter som gjennomgår Stupp-protokollen inkludert pasienter i alderen > 70 år som utfører den hypofraksjonerte protokollen og tre uker med kjemoterapi; Karnofsky Performance Status (KPS)> 60 vurdert etter kirurgi; fritt gitt skriftlig informert samtykke før enhver aktivitet relatert til studien.
|
cellulær og molekylær analyse på kreftstamceller og endotelceller fra tumorbiopsier og undersøkelse av vev og systemiske biomarkører
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Undersøkelse av molekylær og metabolsk signatur av kreftstamceller for å vurdere spesifikke markører relatert til gliomagenese og cancerogenese.
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring i snitt 3 år
|
Evaluering av prognostisk og prediktiv rolle til molekylære og metabolske markører for svulsten.
Bestemmelse av gen- og proteinekspresjon av et panel av markører relatert til stamness, angiogenese/hypoksi og sfingolipidsignalering.
|
Gjennom studiegjennomføring i snitt 3 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Biomarkørundersøkelse
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring i snitt 3 år
|
Identifikasjon av nytt vev og sirkulerende biomarkører med prediktiv og prognostisk betydning
|
Gjennom studiegjennomføring i snitt 3 år
|
|
Cellulær respons på farmakologiske behandlinger
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring i snitt 3 år
|
Undersøkelse av cellulær respons etter nye behandlinger bestemt av molekylær og metabolsk spesifikk signatur; bestemmelse av et panel av markører ulikt uttrykt etter farmakologiske behandlinger; evaluering av den prognostiske og prediktive rollen til tumormarkøruttrykk
|
Gjennom studiegjennomføring i snitt 3 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Studieleder: Marco Locatelli, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
- Studiestol: Giovanni Marfia, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda Osp. Maggiore Policlinico, Istituto di Medicina Aerospaziale di Milano-Aeronautica Militare
- Hovedetterforsker: Stefania E Navone, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Marfia G, Navone SE, Fanizzi C, Tabano S, Pesenti C, Abdel Hadi L, Franzini A, Caroli M, Miozzo M, Riboni L, Rampini P, Campanella R. Prognostic value of preoperative von Willebrand factor plasma levels in patients with Glioblastoma. Cancer Med. 2016 Aug;5(8):1783-90. doi: 10.1002/cam4.747. Epub 2016 May 28.
- Navone SE, Guarnaccia L, Rizzaro MD, Begani L, Barilla E, Alotta G, Garzia E, Caroli M, Ampollini A, Violetti A, Gervasi N, Campanella R, Riboni L, Locatelli M, Marfia G. Role of Luteolin as Potential New Therapeutic Option for Patients with Glioblastoma through Regulation of Sphingolipid Rheostat. Int J Mol Sci. 2023 Dec 21;25(1):130. doi: 10.3390/ijms25010130.
- Guarnaccia M, Guarnaccia L, La Cognata V, Navone SE, Campanella R, Ampollini A, Locatelli M, Miozzo M, Marfia G, Cavallaro S. A Targeted Next-Generation Sequencing Panel to Genotype Gliomas. Life (Basel). 2022 Jun 24;12(7):956. doi: 10.3390/life12070956.
- Campanella R, Guarnaccia L, Caroli M, Zarino B, Carrabba G, La Verde N, Gaudino C, Rampini A, Luzzi S, Riboni L, Locatelli M, Navone SE, Marfia G. Personalized and translational approach for malignant brain tumors in the era of precision medicine: the strategic contribution of an experienced neurosurgery laboratory in a modern neurosurgery and neuro-oncology department. J Neurol Sci. 2020 Oct 15;417:117083. doi: 10.1016/j.jns.2020.117083. Epub 2020 Aug 6.
- Riboni L, Abdel Hadi L, Navone SE, Guarnaccia L, Campanella R, Marfia G. Sphingosine-1-Phosphate in the Tumor Microenvironment: A Signaling Hub Regulating Cancer Hallmarks. Cells. 2020 Feb 1;9(2):337. doi: 10.3390/cells9020337.
- Campanella R, Guarnaccia L, Cordiglieri C, Trombetta E, Caroli M, Carrabba G, La Verde N, Rampini P, Gaudino C, Costa A, Luzzi S, Mantovani G, Locatelli M, Riboni L, Navone SE, Marfia G. Tumor-Educated Platelets and Angiogenesis in Glioblastoma: Another Brick in the Wall for Novel Prognostic and Targetable Biomarkers, Changing the Vision from a Localized Tumor to a Systemic Pathology. Cells. 2020 Jan 25;9(2):294. doi: 10.3390/cells9020294.
- Abdel Hadi L, Anelli V, Guarnaccia L, Navone S, Beretta M, Moccia F, Tringali C, Urechie V, Campanella R, Marfia G, Riboni L. A bidirectional crosstalk between glioblastoma and brain endothelial cells potentiates the angiogenic and proliferative signaling of sphingosine-1-phosphate in the glioblastoma microenvironment. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018 Oct;1863(10):1179-1192. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.07.009. Epub 2018 Jul 26.
- Marfia G, Campanella R, Navone SE, Di Vito C, Riccitelli E, Hadi LA, Bornati A, de Rezende G, Giussani P, Tringali C, Viani P, Rampini P, Alessandri G, Parati E, Riboni L. Autocrine/paracrine sphingosine-1-phosphate fuels proliferative and stemness qualities of glioblastoma stem cells. Glia. 2014 Dec;62(12):1968-81. doi: 10.1002/glia.22718. Epub 2014 Jul 5.
- Navone SE, Marfia G, Invernici G, Cristini S, Nava S, Balbi S, Sangiorgi S, Ciusani E, Bosutti A, Alessandri G, Slevin M, Parati EA. Isolation and expansion of human and mouse brain microvascular endothelial cells. Nat Protoc. 2013 Sep;8(9):1680-93. doi: 10.1038/nprot.2013.107. Epub 2013 Aug 8.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- Gliotherapy
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Glioma
-
City of Hope Medical CenterNational Cancer Institute (NCI); Food and Drug Administration (FDA)Aktiv, ikke rekrutterendeGenmodifiserte T-celler i behandling av pasienter med tilbakevendende eller refraktært malignt gliomTilbakevendende glioblastom | Tilbakevendende ondartet gliom | Ildfast malignt gliom | Tilbakevendende WHO Grad III Gliom | Tilbakevendende WHO grad II Gliom | Ildfast glioblastom | Ildfast WHO Grade II Gliom | Ildfast WHO Grade III GliomForente stater
-
Children's Hospital of PhiladelphiaBlue Earth Diagnostics; Dragon Master FoundationRekrutteringGlioma | Gliom av høy grad | Gliom, ondartet | Diffus gliom | Gliom intrakranieltForente stater
-
University of California, San FranciscoBeiGene USA, Inc.Aktiv, ikke rekrutterendeGlioblastom | Ondartet gliom | Tilbakevendende glioblastom | Tilbakevendende WHO Grad III Gliom | WHO Grad III Gliom | IDH2-genmutasjon | IDH1 genmutasjon | Gliom av lav grad | Tilbakevendende WHO grad II Gliom | WHO Grad II GliomForente stater
-
City of Hope Medical CenterNational Cancer Institute (NCI)Aktiv, ikke rekrutterendeGlioblastom | Ondartet gliom | WHO Grad III Gliom | Tilbakevendende gliom | Ildfast gliomForente stater
-
IpsenRekrutteringGliom av lav kvalitetJapan
-
Ohio State University Comprehensive Cancer CenterRekrutteringWHO Grade 3 Gliom | Tilbakevendende ondartet gliom | WHO grad 2 gliom | Tilbakevendende WHO grad 3 gliom | Tilbakevendende WHO grad 4 gliom | WHO Grade 4 GliomaForente stater
-
Shanghai Tongji Hospital, Tongji University School...ThinkingBiomedHar ikke rekruttert ennåR/R Grad 4 Gliom
-
Beijing Tiantan HospitalDuke UniversityUkjentGlioblastom | Gliom av høy grad | Gliom, ondartet | Gliom av hjernestammeKina
-
Beijing BiotechRekrutteringGlioblastom | Ondartet gliom | Tilbakevendende glioblastom | Gliom av høy kvalitet | Tilbakevendende høygradig gliomKina
-
National Cancer Institute (NCI)RekrutteringTilbakevendende WHO grad 2 gliom | Tilbakevendende gliom | Tilbakevendende WHO grad 3 gliom | Tilbakevendende WHO grad 4 gliomForente stater