Syövän kantasoluihin liittyvään aggressiivisuuteen vaikuttavien molekyylikohteiden moduloivien terapeuttisten lähestymistapojen kehittäminen

Keskushermoston kasvaimia sairastaa vuosittain 21 ihmistä 100 000:ta kohden. Luku viittaa kehittyneen talouden maihin, joiden ilmaantuvuus lisääntyy ajan myötä. Keskushermoston kasvaimista glioblastooma (GBM) on yleisin ja aggressiivisin pahanlaatuinen kasvain, jonka keskimääräinen elinajanodote on noin 12 kuukautta ja alle 5 % seuraavan viiden vuoden aikana diagnoosista. GBM:n kasvu ja eteneminen riippuvat erikoistuneesta kasvainsolujen alapopulaatiosta, jota kutsutaan "syöpäkantasoluiksi" (CSC). CSC:t ovat kemo- ja radioresistenttejä, ovat vastuussa uusiutumisesta, ja siksi niiden pitäisi olla tärkeä kohde terapeuttisissa strategioissa, mutta niiden biologian taustalla olevat mekanismit ovat edelleen huonosti ymmärrettyjä. Hypoksialla on hypoksian aiheuttavan tekijän (HIF) ja sfingolipidireitin kautta keskeinen rooli kasvaimen kasvun ja angiogeneesin säätelyssä ja se edustaa kenties itse kasvaimen tehokkain sopeutumismekanismi. Todellakin, kiinteiden kasvainten hypoksinen mikroympäristö antaa niille suuremman aggressiivisuuden, angiogeneesiin liittyvien proteiinien ilmentymisen lisääntymisen, anaerobisen energian aineenvaihdunnan ja sopeutumisen oksidatiiviseen stressiin, mikä helpottaa CSC:iden syntymistä ja lisääntymistä.

Tämä tutkimus tukee näyttöä siitä, että hypoksinen mikroympäristö säätelee CSC:iden tilaa ja vaikuttaa siten vasteeseen nykyisille farmakologisille hoitoille.

Vaikka S1P voi toimia solunsisäisenä toissijaisena lähettinä, suurin osa sen vaikutuksista tapahtuu solunulkoisena välittäjänä, koska se sitoutuu spesifisiin G-proteiiniin kytkettyihin reseptoreihin, jotka tunnettiin alun perin EDG-reseptoreina ja joita nykyään kutsutaan S1P-reseptoreiksi (S1PR). Ryhmämme on aiemmin osoittanut, että hankitut muutokset sfingolipidien metaboliassa, erityisesti S1P:n säätelyssä, pystyvät antamaan varren kaltaisia ​​ja kemoresistenssiominaisuuksia CSC:ille potilailla, joilla on GBM.

Hankkeen tavoitteena on tunnistaa uusia molekyyli- ja metabolisia kohteita, jotka liittyvät kasvaimen kantasolujen eloonjäämiseen ja kemoresistenssiin suhteessa kasvaimen mikroympäristöön.

Sfingolipidiaineenvaihduntaa tutkimalla tunnistetaan uusia markkereita ja inhibiittoreita toimitettavaksi estämään CSC:n proliferaatiota ja kasvaimen etenemistä.

Tämän lähestymistavan avulla tutkijat pystyvät arvioimaan, kuinka kasvaimen mikroympäristö ja kasvaimen molekyyli- ja metaboliset ominaisuudet vaikuttavat solujen kommunikaatioon ja voivatko uudet farmakologiset hoidot vaikuttaa tähän prosessiin. Tämä tutkimus voisi tuoda esiin uusia reittejä ja kasvainspesifisiä muutoksia uusien terapeuttisten strategioiden kerrostamiseksi ja uusien mahdollisten biomarkkereiden tunnistamiseksi diagnoosissa ja seurannassa, mikä parantaa aivokasvaimesta kärsivien potilaiden ennustetta.