암 줄기 세포 관련 공격성과 관련된 분자 표적을 조절하는 치료 접근법 개발
중추신경계 종양의 복합 치료법 개발을 위한 전략: 내피 및 암 줄기 세포와 관련된 생존 및 화학 저항성과 관련된 새로운 분자 및 대사 표적의 식별
중추신경계 종양은 매년 100,000명당 21명에게 영향을 미치며, 이는 선진국을 기준으로 시간이 지남에 따라 발생률이 증가합니다. 실험적 증거는 암 줄기 세포(CSC)가 이러한 종양의 악성 종양에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 실제로, 저산소 종양 미세환경으로 인해 이들 세포는 줄기 유사, 혈관신생 및 친종양 기능을 부여하는 보상 경로를 생성할 수 있습니다. 더욱이, 뇌종양 줄기세포는 방사선 및 화학요법에 내성이 있어 현재 사용되는 치료 프로토콜로는 치료할 수 없다는 것이 입증되었습니다. 실제로 현재까지 뇌종양을 근절할 수 있는 확실한 치료법은 없습니다. 이 시나리오에서는 여러 생리학적 기능을 담당하는 지질 종류인 스핑고립도 종양 발병, 진행, 약물 저항성 및 공격성과 관련이 있습니다. 저산소 종양 미세환경에서 CSC는 스핑고신-1-포스페이트(S1P)를 선호하는 스핑고지질 대사에 변형된 가변저항기를 제시합니다.
S1P는 스핑고신 키나제(SK)의 작용을 통해 스핑고신으로부터 형성된 스핑고지질 대사의 중간체입니다. 증가하는 증거는 S1P가 주로 세포외 환경에서 종양 촉진 신호로 작용하여 종양 잠재력과 관련된 중요한 세포 특성을 조절한다는 것을 시사합니다.
이 프로젝트는 종양 미세환경과 관련하여 종양 줄기세포의 생존 및 화학저항성과 관련된 새로운 분자 및 대사 표적을 식별하는 것을 목표로 합니다.
연구 개요
상세 설명
중추신경계 종양은 매년 100,000명당 21명에게 영향을 미치며, 이는 선진국을 기준으로 시간이 지남에 따라 발생률이 증가합니다. 중추신경계 종양 중에서 교모세포종(GBM)은 가장 빈번하고 공격적인 악성 종양으로, 평균 기대 수명은 약 12개월이고 진단 후 5년 내 생존율은 5% 미만입니다. GBM의 성장과 진행은 "암 줄기 세포"(CSC)라고 불리는 종양 세포의 특수한 하위 집단에 따라 달라집니다. CSC는 화학 및 방사선에 내성이 있고 재발을 담당하므로 치료 전략의 중요한 목표를 구성해야 하지만 생물학의 기본 메커니즘은 아직 잘 알려져 있지 않습니다. 저산소증 유발 인자(HIF)와 스핑고지질 경로를 통한 저산소증은 종양 성장과 혈관신생의 조절에 중요한 역할을 하며 아마도 종양 자체의 가장 효과적인 적응 메커니즘을 나타낼 것입니다. 실제로, 고형 종양의 저산소 미세환경은 더 큰 공격성을 제공하고, 혈관 신생과 관련된 단백질 발현의 증가, 혐기성 에너지 대사 및 CSC의 발병 및 증식을 촉진하는 산화 스트레스에 대한 적응을 제공합니다.
이 연구는 저산소 미세환경이 CSC의 상태를 조절하여 현재의 약리학적 치료에 대한 반응에 영향을 미친다는 증거를 뒷받침합니다.
S1P는 세포내 2차 전달자로 작용할 수 있지만, 그 효과의 대부분은 원래 EDG로 알려져 있었고 현재는 S1P 수용체(S1PR)라고 불리는 특정 G 단백질 결합 수용체에 결합하여 세포외 중재자로 작용합니다. 우리 그룹은 이전에 스핑고지질 대사, 특히 S1P 조절에서 획득된 변형이 GBM 환자의 CSC에 줄기 유사 및 화학 저항성을 부여할 수 있음을 입증했습니다.
이 프로젝트는 종양 미세환경과 관련하여 종양 줄기세포의 생존 및 화학저항성과 관련된 새로운 분자 및 대사 표적을 식별하는 것을 목표로 합니다.
스핑고지질 대사 연구를 통해 CSC 증식과 종양 진행을 억제하기 위해 전달되는 새로운 마커와 억제제가 확인될 것입니다.
이 접근법을 통해 연구자들은 종양 미세환경과 종양의 분자 및 대사 특성이 세포 의사소통에 어떻게 영향을 미치는지, 그리고 이 과정이 새로운 약리학적 치료법에 의해 영향을 받을 수 있는지 여부를 평가할 수 있습니다. 이 연구는 새로운 치료 전략을 계층화하고 진단 및 모니터링에서 새로운 잠재적 바이오마커를 식별하여 뇌종양으로 고통받는 환자의 예후를 개선하기 위한 새로운 경로와 종양 특이적 변경을 강조할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Giovanni Marfia, MD, PhD
- 전화번호: +39 0255034268
- 이메일: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
연구 연락처 백업
- 이름: Stefania E Navone, PhD
- 전화번호: +39 0255034268
- 이메일: stefania.navone@policlinico.mi.it
연구 장소
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Milan, 이탈리아, 20122
- 모병
- Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
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연락하다:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
- 전화번호: +39 0255034268
- 이메일: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
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연락하다:
- Stefania E Navone, PhD
- 전화번호: +39 0255034268
- 이메일: stefania.navone@policlinico.mi.it
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부수사관:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
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부수사관:
- Laura Guarnaccia, PhD
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부수사관:
- Laura Begani, MSc
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부수사관:
- Marco Locatelli, Md, PhD
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부수사관:
- Giulio Bertani, MD
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부수사관:
- Claudia Fanizzi, MD
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부수사관:
- Giorgio Fiore, MD
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부수사관:
- Luigi Schisano, MD
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부수사관:
- Manuela Caroli, MD
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부수사관:
- Antonella Ampollini, MD
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수석 연구원:
- Stefania Navone, PhD
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부수사관:
- Antonio D Ammando, MD
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부수사관:
- Elena Scagliotti, MSc
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부수사관:
- Giorgia Abete Fornara, MSc
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 조직학적으로 확인된(WHO) 진단을 받고 수술적 절제를 받는 신경교종 환자;
- GBM의 영향을 받은 환자에 대한 수술 후 평가된 MGMT의 저메틸화 또는 과메틸화;
- 성인 환자(18세 이상), 남녀 모두;
- 저분할 프로토콜을 수행하고 3주간의 화학요법을 수행하는 70세 이상의 환자를 포함하여 Stupp 프로토콜을 수행 중인 환자;
- Karnofsky 성능 상태(KPS)> 60은 수술 후 평가됨;
- 연구와 관련된 활동 이전에 자유롭게 서면 동의를 받은 경우. 에린
제외 기준:
- 사전동의서에 서명하지 않은 환자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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신경교종
수술적 절제를 받는 뇌종양 환자; GBM의 영향을 받은 환자에 대한 수술 후 평가된 MGMT의 저메틸화 또는 과메틸화; 성인 환자(18세 이상), 남녀 모두; 저분할 프로토콜을 수행하고 3주간의 화학요법을 수행하는 70세 이상의 환자를 포함하여 Stupp 프로토콜을 수행 중인 환자; Karnofsky 성능 상태(KPS)> 60은 수술 후 평가됨; 연구와 관련된 활동 이전에 자유롭게 서면 동의를 받은 경우.
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종양 생검을 통한 암줄기세포 및 내피세포에 대한 세포 및 분자 분석과 조직 및 전신 바이오마커 조사
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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신경교종 발생 및 암 발생과 관련된 특정 마커를 평가하기 위해 암 줄기 세포의 분자 및 대사 특징을 조사합니다.
기간: 연구 수료를 통해 평균 3년
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종양의 분자 및 대사 지표의 예후 및 예측 역할 평가.
줄기세포, 혈관 신생/저산소증 및 스핑고지질 신호 전달과 관련된 마커 패널의 유전자 및 단백질 발현 측정.
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연구 수료를 통해 평균 3년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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바이오마커 조사
기간: 연구 수료를 통해 평균 3년
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예측 및 예후 중요성이 있는 새로운 조직 및 순환 바이오마커의 식별
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연구 수료를 통해 평균 3년
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약리학적 치료에 대한 세포 반응
기간: 연구 수료를 통해 평균 3년
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분자 및 대사 특이적 특성에 따라 결정된 새로운 치료법에 따른 세포 반응 조사 약리학적 치료 후에 다르게 표현되는 마커 패널의 결정; 종양 표지자 발현의 예후 및 예측 역할 평가
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연구 수료를 통해 평균 3년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Marco Locatelli, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
- 연구 의자: Giovanni Marfia, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda Osp. Maggiore Policlinico, Istituto di Medicina Aerospaziale di Milano-Aeronautica Militare
- 수석 연구원: Stefania E Navone, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Marfia G, Navone SE, Fanizzi C, Tabano S, Pesenti C, Abdel Hadi L, Franzini A, Caroli M, Miozzo M, Riboni L, Rampini P, Campanella R. Prognostic value of preoperative von Willebrand factor plasma levels in patients with Glioblastoma. Cancer Med. 2016 Aug;5(8):1783-90. doi: 10.1002/cam4.747. Epub 2016 May 28.
- Navone SE, Guarnaccia L, Rizzaro MD, Begani L, Barilla E, Alotta G, Garzia E, Caroli M, Ampollini A, Violetti A, Gervasi N, Campanella R, Riboni L, Locatelli M, Marfia G. Role of Luteolin as Potential New Therapeutic Option for Patients with Glioblastoma through Regulation of Sphingolipid Rheostat. Int J Mol Sci. 2023 Dec 21;25(1):130. doi: 10.3390/ijms25010130.
- Guarnaccia M, Guarnaccia L, La Cognata V, Navone SE, Campanella R, Ampollini A, Locatelli M, Miozzo M, Marfia G, Cavallaro S. A Targeted Next-Generation Sequencing Panel to Genotype Gliomas. Life (Basel). 2022 Jun 24;12(7):956. doi: 10.3390/life12070956.
- Campanella R, Guarnaccia L, Caroli M, Zarino B, Carrabba G, La Verde N, Gaudino C, Rampini A, Luzzi S, Riboni L, Locatelli M, Navone SE, Marfia G. Personalized and translational approach for malignant brain tumors in the era of precision medicine: the strategic contribution of an experienced neurosurgery laboratory in a modern neurosurgery and neuro-oncology department. J Neurol Sci. 2020 Oct 15;417:117083. doi: 10.1016/j.jns.2020.117083. Epub 2020 Aug 6.
- Riboni L, Abdel Hadi L, Navone SE, Guarnaccia L, Campanella R, Marfia G. Sphingosine-1-Phosphate in the Tumor Microenvironment: A Signaling Hub Regulating Cancer Hallmarks. Cells. 2020 Feb 1;9(2):337. doi: 10.3390/cells9020337.
- Campanella R, Guarnaccia L, Cordiglieri C, Trombetta E, Caroli M, Carrabba G, La Verde N, Rampini P, Gaudino C, Costa A, Luzzi S, Mantovani G, Locatelli M, Riboni L, Navone SE, Marfia G. Tumor-Educated Platelets and Angiogenesis in Glioblastoma: Another Brick in the Wall for Novel Prognostic and Targetable Biomarkers, Changing the Vision from a Localized Tumor to a Systemic Pathology. Cells. 2020 Jan 25;9(2):294. doi: 10.3390/cells9020294.
- Abdel Hadi L, Anelli V, Guarnaccia L, Navone S, Beretta M, Moccia F, Tringali C, Urechie V, Campanella R, Marfia G, Riboni L. A bidirectional crosstalk between glioblastoma and brain endothelial cells potentiates the angiogenic and proliferative signaling of sphingosine-1-phosphate in the glioblastoma microenvironment. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018 Oct;1863(10):1179-1192. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.07.009. Epub 2018 Jul 26.
- Marfia G, Campanella R, Navone SE, Di Vito C, Riccitelli E, Hadi LA, Bornati A, de Rezende G, Giussani P, Tringali C, Viani P, Rampini P, Alessandri G, Parati E, Riboni L. Autocrine/paracrine sphingosine-1-phosphate fuels proliferative and stemness qualities of glioblastoma stem cells. Glia. 2014 Dec;62(12):1968-81. doi: 10.1002/glia.22718. Epub 2014 Jul 5.
- Navone SE, Marfia G, Invernici G, Cristini S, Nava S, Balbi S, Sangiorgi S, Ciusani E, Bosutti A, Alessandri G, Slevin M, Parati EA. Isolation and expansion of human and mouse brain microvascular endothelial cells. Nat Protoc. 2013 Sep;8(9):1680-93. doi: 10.1038/nprot.2013.107. Epub 2013 Aug 8.
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