Utveckling av terapeutiska tillvägagångssätt som modulerar molekylära mål som är inblandade i cancerstamcellsrelaterad aggressivitet
Strategier för utveckling av multimodala terapier i tumörer i det centrala nervsystemet: Identifiering av nya molekylära och metabola mål som är inblandade i överlevnad och kemoresistens som involverar endotel- och cancerstamceller
Tumörer i centrala nervsystemet drabbar 21 personer per 100 000 varje år, en siffra som hänvisar till länder med avancerade ekonomier, med en ökning av incidensen över tid. Experimentella bevis tyder på att cancerstamceller (CSC) kan spela en nyckelroll i maligniteten hos dessa tumörer. På grund av den hypoxiska tumörmikromiljön kan dessa celler faktiskt skapa kompensatoriska vägar som ger stamliknande, angiogena och protumorala funktioner. Dessutom har det visats att hjärntumörstamceller är radio- och kemoresistenta och därför inte kan behandlas med de terapeutiska protokoll som för närvarande används. Hittills finns det faktiskt inga definitiva behandlingar för att utrota hjärntumörer. I detta scenario är sfingoliper, en klass av lipider som har flera fysiologiska funktioner, också involverade i tumördebut, progression, läkemedelsresistens och aggressivitet. I hypoxisk tumörmikromiljö presenterar CSCs en modifierad reostat i metabolismen av sfingolipid, till förmån för sfingosin-1-fosfat (S1P).
S1P är en mellanprodukt av sfingolipidmetabolism, bildad från sfingosin genom verkan av sfingosinkinaser (SK). Ökande bevis tyder på att S1P fungerar som en tumörfrämjande signal, främst i den extracellulära miljön, som reglerar viktiga cellulära egenskaper korrelerade med tumörpotential.
Projektet syftar till att identifiera nya molekylära och metabola mål involverade i överlevnad och kemo-resistens hos tumörstamceller i relation till tumörens mikromiljö.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Tumörer i centrala nervsystemet drabbar 21 personer per 100 000 varje år, en siffra som hänvisar till länder med avancerade ekonomier, med en ökning av incidensen över tid. Bland tumörer i centrala nervsystemet är glioblastom (GBM) den vanligaste och mest aggressiva maligna tumören med en medellivslängd på cirka 12 månader och en överlevnad på mindre än 5 % under de följande 5 åren till diagnos. Tillväxt och progression av GBM är beroende av en specialiserad subpopulation av tumörceller som kallas "cancerstamceller" (CSC). CSC: er är kemo- och radioresistenta, är ansvariga för återfall och bör därför utgöra ett viktigt mål för terapeutiska strategier, men mekanismerna bakom deras biologi är fortfarande dåligt förstådda. Hypoxi, genom den hypoxiinducerbara faktorn (HIF) och sfingolipidvägen, spelar en nyckelroll i kontrollen av tumörtillväxt och angiogenes och representerar, kanske, den mest effektiva anpassningsmekanismen för själva tumören. Faktum är att den hypoxiska mikromiljön hos solida tumörer ger dem större aggressivitet, en ökning av uttrycket av proteiner kopplade till angiogenes, anaerob energimetabolism och anpassning till oxidativ stress vilket underlättar uppkomsten och spridningen av CSCs.
Denna studie stöder bevisen för att den hypoxiska mikromiljön reglerar tillståndet för CSC och därför påverkar svaret på de nuvarande farmakologiska behandlingarna.
Även om S1P kan fungera som en intracellulär andra budbärare, utövas de flesta av dess effekter som en extracellulär mediator, genom bindning till specifika G-proteinkopplade receptorer, ursprungligen kända som EDGs och nu kallade S1P-receptorer (S1PRs). Vår grupp har tidigare visat att förvärvade modifieringar i metabolismen av sfingolipider, särskilt i regleringen av S1P, kan ge stamliknande och kemo-resistensegenskaper till CSC hos patienter med GBM.
Projektet syftar till att identifiera nya molekylära och metabola mål involverade i överlevnad och kemo-resistens hos tumörstamceller i relation till tumörens mikromiljö.
Genom studiet av sfingolipidmetabolism kommer nya markörer och inhibitorer att identifieras för att levereras för att hämma CSC-proliferation och tumörprogression.
Med detta tillvägagångssätt kommer utredarna att kunna utvärdera hur tumörens mikromiljö och tumörens molekylära och metabola egenskaper påverkar cellulär kommunikation och om denna process kan påverkas av nya farmakologiska behandlingar. Denna studie skulle kunna lyfta fram nya vägar och tumörspecifika förändringar för att stratifiera nya terapeutiska strategier och för att identifiera nya potentiella biomarkörer vid diagnos och övervakning, och därmed förbättra prognosen för patienter som lider av hjärntumörer.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Giovanni Marfia, MD, PhD
- Telefonnummer: +39 0255034268
- E-post: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
Studera Kontakt Backup
- Namn: Stefania E Navone, PhD
- Telefonnummer: +39 0255034268
- E-post: stefania.navone@policlinico.mi.it
Studieorter
-
-
-
Milan, Italien, 20122
- Rekrytering
- Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
Kontakt:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
- Telefonnummer: +39 0255034268
- E-post: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
-
Kontakt:
- Stefania E Navone, PhD
- Telefonnummer: +39 0255034268
- E-post: stefania.navone@policlinico.mi.it
-
Underutredare:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
-
Underutredare:
- Laura Guarnaccia, PhD
-
Underutredare:
- Laura Begani, MSc
-
Underutredare:
- Marco Locatelli, Md, PhD
-
Underutredare:
- Giulio Bertani, MD
-
Underutredare:
- Claudia Fanizzi, MD
-
Underutredare:
- Giorgio Fiore, MD
-
Underutredare:
- Luigi Schisano, MD
-
Underutredare:
- Manuela Caroli, MD
-
Underutredare:
- Antonella Ampollini, MD
-
Huvudutredare:
- Stefania Navone, PhD
-
Underutredare:
- Antonio D Ammando, MD
-
Underutredare:
- Elena Scagliotti, MSc
-
Underutredare:
- Giorgia Abete Fornara, MSc
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Testmetod
Studera befolkning
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienter med gliom diagnostiserat histologiskt bekräftat (WHO) som genomgår kirurgisk resektion;
- hypometylering eller hypermetylering av MGMT bedömd efter operation för patienter som drabbats av GBM;
- vuxna patienter (≥18 år), båda könen;
- Patienter som genomgår Stupp-protokollet inklusive patienter > 70 år som utför det hypofraktionerade protokollet och tre veckors kemoterapi;
- Karnofsky Performance Status (KPS)> 60 bedömd efter operation;
- fritt givet skriftligt informerat samtycke innan någon aktivitet relaterad till studien. erine
Exklusions kriterier:
- patienter som inte undertecknar det informerade samtycket
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
Kohorter och interventioner
Grupp / Kohort |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Gliom
Patienter som drabbats av hjärntumörer som genomgår kirurgisk resektion; hypometylering eller hypermetylering av MGMT bedömd efter operation för patienter som drabbats av GBM; vuxna patienter (≥18 år), båda könen; Patienter som genomgår Stupp-protokollet inklusive patienter > 70 år som utför det hypofraktionerade protokollet och tre veckors kemoterapi; Karnofsky Performance Status (KPS)> 60 bedömd efter operation; fritt givet skriftligt informerat samtycke innan någon aktivitet relaterad till studien.
|
cellulär och molekylär analys av cancerstamceller och endotelceller från tumörbiopsier och undersökning av vävnad och systemiska biomarkörer
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Undersökning av molekylär och metabolisk signatur av cancerstamceller för att bedöma specifika markörer relaterade till gliomagenes och cancerogenes.
Tidsram: Genom avslutad studie i snitt 3 år
|
Utvärdering av prognostisk och prediktiv roll för molekylära och metaboliska markörer för tumören.
Bestämning av gen- och proteinuttryck av en panel av markörer relaterade till stamness, angiogenes/hypoxi och sfingolipidsignalering.
|
Genom avslutad studie i snitt 3 år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Biomarkörundersökning
Tidsram: Genom avslutad studie i snitt 3 år
|
Identifiering av ny vävnad och cirkulerande biomarkörer med prediktiv och prognostisk betydelse
|
Genom avslutad studie i snitt 3 år
|
|
Cellulärt svar på farmakologiska behandlingar
Tidsram: Genom avslutad studie i snitt 3 år
|
Undersökning av cellulärt svar efter nya behandlingar bestämt av molekylär och metabolisk specifik signatur; bestämning av en panel av markörer som uttrycks annorlunda efter farmakologiska behandlingar; utvärdering av den prognostiska och prediktiva rollen av tumörmarköruttryck
|
Genom avslutad studie i snitt 3 år
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Studierektor: Marco Locatelli, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
- Studiestol: Giovanni Marfia, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda Osp. Maggiore Policlinico, Istituto di Medicina Aerospaziale di Milano-Aeronautica Militare
- Huvudutredare: Stefania E Navone, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Marfia G, Navone SE, Fanizzi C, Tabano S, Pesenti C, Abdel Hadi L, Franzini A, Caroli M, Miozzo M, Riboni L, Rampini P, Campanella R. Prognostic value of preoperative von Willebrand factor plasma levels in patients with Glioblastoma. Cancer Med. 2016 Aug;5(8):1783-90. doi: 10.1002/cam4.747. Epub 2016 May 28.
- Navone SE, Guarnaccia L, Rizzaro MD, Begani L, Barilla E, Alotta G, Garzia E, Caroli M, Ampollini A, Violetti A, Gervasi N, Campanella R, Riboni L, Locatelli M, Marfia G. Role of Luteolin as Potential New Therapeutic Option for Patients with Glioblastoma through Regulation of Sphingolipid Rheostat. Int J Mol Sci. 2023 Dec 21;25(1):130. doi: 10.3390/ijms25010130.
- Guarnaccia M, Guarnaccia L, La Cognata V, Navone SE, Campanella R, Ampollini A, Locatelli M, Miozzo M, Marfia G, Cavallaro S. A Targeted Next-Generation Sequencing Panel to Genotype Gliomas. Life (Basel). 2022 Jun 24;12(7):956. doi: 10.3390/life12070956.
- Campanella R, Guarnaccia L, Caroli M, Zarino B, Carrabba G, La Verde N, Gaudino C, Rampini A, Luzzi S, Riboni L, Locatelli M, Navone SE, Marfia G. Personalized and translational approach for malignant brain tumors in the era of precision medicine: the strategic contribution of an experienced neurosurgery laboratory in a modern neurosurgery and neuro-oncology department. J Neurol Sci. 2020 Oct 15;417:117083. doi: 10.1016/j.jns.2020.117083. Epub 2020 Aug 6.
- Riboni L, Abdel Hadi L, Navone SE, Guarnaccia L, Campanella R, Marfia G. Sphingosine-1-Phosphate in the Tumor Microenvironment: A Signaling Hub Regulating Cancer Hallmarks. Cells. 2020 Feb 1;9(2):337. doi: 10.3390/cells9020337.
- Campanella R, Guarnaccia L, Cordiglieri C, Trombetta E, Caroli M, Carrabba G, La Verde N, Rampini P, Gaudino C, Costa A, Luzzi S, Mantovani G, Locatelli M, Riboni L, Navone SE, Marfia G. Tumor-Educated Platelets and Angiogenesis in Glioblastoma: Another Brick in the Wall for Novel Prognostic and Targetable Biomarkers, Changing the Vision from a Localized Tumor to a Systemic Pathology. Cells. 2020 Jan 25;9(2):294. doi: 10.3390/cells9020294.
- Abdel Hadi L, Anelli V, Guarnaccia L, Navone S, Beretta M, Moccia F, Tringali C, Urechie V, Campanella R, Marfia G, Riboni L. A bidirectional crosstalk between glioblastoma and brain endothelial cells potentiates the angiogenic and proliferative signaling of sphingosine-1-phosphate in the glioblastoma microenvironment. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018 Oct;1863(10):1179-1192. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.07.009. Epub 2018 Jul 26.
- Marfia G, Campanella R, Navone SE, Di Vito C, Riccitelli E, Hadi LA, Bornati A, de Rezende G, Giussani P, Tringali C, Viani P, Rampini P, Alessandri G, Parati E, Riboni L. Autocrine/paracrine sphingosine-1-phosphate fuels proliferative and stemness qualities of glioblastoma stem cells. Glia. 2014 Dec;62(12):1968-81. doi: 10.1002/glia.22718. Epub 2014 Jul 5.
- Navone SE, Marfia G, Invernici G, Cristini S, Nava S, Balbi S, Sangiorgi S, Ciusani E, Bosutti A, Alessandri G, Slevin M, Parati EA. Isolation and expansion of human and mouse brain microvascular endothelial cells. Nat Protoc. 2013 Sep;8(9):1680-93. doi: 10.1038/nprot.2013.107. Epub 2013 Aug 8.
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- Gliotherapy
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .
Kliniska prövningar på Gliom
-
University of California, San FranciscoPacific Pediatric Neuro-Oncology ConsortiumRekryteringBarncancer | Låggradigt Gliom | Låggradigt gliom i hjärnan | Återkommande gliom med låg kvalitetFörenta staterna
-
Children's Hospital of PhiladelphiaBlue Earth Diagnostics; Dragon Master FoundationRekryteringGliom | Låggradigt Gliom | Gliom, elakartad | Låggradigt gliom i hjärnan | Gliom intrakranielltFörenta staterna
-
City of Hope Medical CenterNational Cancer Institute (NCI); Food and Drug Administration (FDA)Aktiv, inte rekryterandeÅterkommande glioblastom | Återkommande malignt gliom | Refraktärt malignt gliom | Återkommande WHO Grad III Gliom | Återkommande WHO Grad II Gliom | Refraktär glioblastom | Refraktär WHO Grade II Gliom | Refraktär WHO Grad III GliomFörenta staterna
-
University of California, San FranciscoBeiGene USA, Inc.Aktiv, inte rekryterandeGlioblastom | Malignt gliom | Återkommande glioblastom | Återkommande WHO Grad III Gliom | WHO Grad III Gliom | IDH2-genmutation | IDH1-genmutation | Låggradig gliom | Återkommande WHO Grad II Gliom | WHO Grad II GliomFörenta staterna
-
Children's Hospital of PhiladelphiaBlue Earth Diagnostics; Dragon Master FoundationRekryteringGliom | Höggradig Gliom | Gliom, elakartad | Diffus gliom | Gliom intrakranielltFörenta staterna
-
City of Hope Medical CenterNational Cancer Institute (NCI)Aktiv, inte rekryterandeGlioblastom | Malignt gliom | WHO Grad III Gliom | Återkommande Gliom | Eldfast GliomFörenta staterna
-
National Cancer Institute (NCI)UpphängdGliom | Höggradig Gliom | Malignt gliom | Gliomas | Låggradig gliomFörenta staterna
-
Ohio State University Comprehensive Cancer CenterRekryteringWHO Grad 3 Gliom | Återkommande malignt gliom | WHO Grad 2 Gliom | Återkommande WHO Grad 3 Gliom | Återkommande WHO Grad 4 Gliom | WHO Grad 4 GliomFörenta staterna
-
Beijing Tiantan HospitalDuke UniversityOkändGlioblastom | Höggradig Gliom | Gliom, elakartad | Gliom av hjärnstammenKina
-
Beijing BiotechRekryteringGlioblastom | Malignt gliom | Återkommande glioblastom | Återkommande höggradiga gliom | Högkvalitativa gliomKina