Sviluppo di approcci terapeutici che modulano bersagli molecolari implicati sull’aggressività correlata alle cellule staminali tumorali
Strategie per lo sviluppo di terapie multimodali nei tumori del sistema nervoso centrale: identificazione di nuovi bersagli molecolari e metabolici implicati nella sopravvivenza e nella chemioresistenza che coinvolgono cellule staminali endoteliali e tumorali
I tumori del sistema nervoso centrale colpiscono ogni anno 21 persone su 100.000, un dato che si riferisce ai Paesi ad economia avanzata, con un aumento di incidenza nel tempo. Prove sperimentali suggeriscono che le cellule staminali tumorali (CSC) possono svolgere un ruolo chiave nella malignità di questi tumori. Infatti, a causa del microambiente tumorale ipossico, queste cellule sono in grado di creare percorsi compensatori che conferiscono funzioni simil-staminali, angiogeniche e pro-tumorali. Inoltre, è stato dimostrato che le cellule staminali dei tumori cerebrali sono radio e chemioresistenti e quindi non curabili con i protocolli terapeutici attualmente in uso. Ad oggi, infatti, non esistono cure definitive per l’eradicazione dei tumori al cervello. In questo scenario, gli sfingolips, una classe di lipidi deputati a diverse funzioni fisiologiche, sono coinvolti anche nell’insorgenza, nella progressione, nella resistenza ai farmaci e nell’aggressività del tumore. Nel microambiente tumorale ipossico, le CSC presentano un reostato modificato nel metabolismo degli sfingolipidi, a favore della sfingosina-1-fosfato (S1P).
S1P è un intermedio del metabolismo degli sfingolipidi, formato dalla sfingosina attraverso l'azione delle sfingosina chinasi (SK). Prove crescenti suggeriscono che S1P agisce come un segnale di promozione del tumore, prevalentemente nell’ambiente extracellulare, regolando importanti proprietà cellulari correlate al potenziale tumorale.
Il progetto mira a identificare nuovi bersagli molecolari e metabolici coinvolti nella sopravvivenza e nella chemioresistenza delle cellule staminali tumorali in relazione al microambiente tumorale.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
I tumori del sistema nervoso centrale colpiscono ogni anno 21 persone su 100.000, un dato che si riferisce ai Paesi ad economia avanzata, con un aumento di incidenza nel tempo. Tra i tumori del sistema nervoso centrale, il Glioblastoma (GBM) è il tumore maligno più frequente ed aggressivo con un'aspettativa di vita media di circa 12 mesi e una sopravvivenza inferiore al 5% nei 5 anni successivi alla diagnosi. La crescita e la progressione del GBM dipendono da una sottopopolazione specializzata di cellule tumorali chiamate "cellule staminali tumorali" (CSC). Le CSC sono chemio e radioresistenti, sono responsabili di recidive e pertanto dovrebbero costituire un importante bersaglio di strategie terapeutiche, ma i meccanismi alla base della loro biologia sono ancora poco compresi. L'ipossia, attraverso il fattore ipossia-inducibile (HIF) e la via degli sfingolipidi, gioca un ruolo chiave nel controllo della crescita del tumore e dell'angiogenesi e rappresenta, forse, il meccanismo di adattamento più efficace del tumore stesso. Infatti, il microambiente ipossico dei tumori solidi conferisce loro una maggiore aggressività, un aumento dell’espressione di proteine legate all’angiogenesi, un metabolismo energetico anaerobico e un adattamento allo stress ossidativo che facilita l’insorgenza e la proliferazione delle CSC.
Questo studio supporta l’evidenza che il microambiente ipossico regola lo stato delle CSC e quindi influenza la risposta agli attuali trattamenti farmacologici.
Sebbene S1P possa agire come un secondo messaggero intracellulare, la maggior parte dei suoi effetti viene esercitata come mediatore extracellulare, attraverso il legame con specifici recettori accoppiati a proteine G, originariamente noti come EDG e ora chiamati recettori S1P (S1PR). Il nostro gruppo ha precedentemente dimostrato che le modificazioni acquisite nel metabolismo degli sfingolipidi, in particolare nella regolazione di S1P, sono in grado di conferire proprietà staminali e chemioresistenza alle CSC in pazienti con GBM.
Il progetto mira a identificare nuovi bersagli molecolari e metabolici coinvolti nella sopravvivenza e nella chemioresistenza delle cellule staminali tumorali in relazione al microambiente tumorale.
Attraverso lo studio del metabolismo degli sfingolipidi, verranno identificati nuovi marcatori e inibitori da somministrare per inibire la proliferazione delle CSC e la progressione del tumore.
Con questo approccio i ricercatori saranno in grado di valutare come il microambiente tumorale e le caratteristiche molecolari e metaboliche del tumore influenzano la comunicazione cellulare e se questo processo può essere influenzato da nuovi trattamenti farmacologici. Questo studio potrebbe evidenziare nuovi percorsi e alterazioni tumore-specifiche per stratificare nuove strategie terapeutiche e identificare nuovi potenziali biomarcatori nella diagnosi e nel monitoraggio, migliorando così la prognosi dei pazienti affetti da tumori cerebrali.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Giovanni Marfia, MD, PhD
- Numero di telefono: +39 0255034268
- Email: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Stefania E Navone, PhD
- Numero di telefono: +39 0255034268
- Email: stefania.navone@policlinico.mi.it
Luoghi di studio
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Milan, Italia, 20122
- Reclutamento
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
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Contatto:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
- Numero di telefono: +39 0255034268
- Email: giovanni.marfia@policlinico.mi.it
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Contatto:
- Stefania E Navone, PhD
- Numero di telefono: +39 0255034268
- Email: stefania.navone@policlinico.mi.it
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Sub-investigatore:
- Giovanni Marfia, MD, PhD
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Sub-investigatore:
- Laura Guarnaccia, PhD
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Sub-investigatore:
- Laura Begani, MSc
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Sub-investigatore:
- Marco Locatelli, Md, PhD
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Sub-investigatore:
- Giulio Bertani, MD
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Sub-investigatore:
- Claudia Fanizzi, MD
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Sub-investigatore:
- Giorgio Fiore, MD
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Sub-investigatore:
- Luigi Schisano, MD
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Sub-investigatore:
- Manuela Caroli, MD
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Sub-investigatore:
- Antonella Ampollini, MD
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Investigatore principale:
- Stefania Navone, PhD
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Sub-investigatore:
- Antonio D Ammando, MD
-
Sub-investigatore:
- Elena Scagliotti, MSc
-
Sub-investigatore:
- Giorgia Abete Fornara, MSc
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti con glioma diagnosticato istologicamente confermato (OMS) sottoposti a resezione chirurgica;
- ipometilazione o ipermetilazione dell'MGMT valutata post-operatoria per i pazienti affetti da GBM;
- pazienti adulti (≥18 anni), entrambi i sessi;
- Pazienti sottoposti al protocollo Stupp, inclusi pazienti di età > 70 anni che eseguono il protocollo ipofrazionato e tre settimane di chemioterapia;
- Karnofsky Performance Status (KPS)> 60 valutato dopo l'intervento chirurgico;
- consenso informato scritto liberamente fornito prima di qualsiasi attività correlata allo studio. erina
Criteri di esclusione:
- pazienti che non firmano il consenso informato
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
Intervento / Trattamento |
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Glioma
Pazienti affetti da tumori cerebrali sottoposti a resezione chirurgica; ipometilazione o ipermetilazione dell'MGMT valutata post-operatoria per i pazienti affetti da GBM; pazienti adulti (≥18 anni), entrambi i sessi; Pazienti sottoposti al protocollo Stupp, inclusi pazienti di età > 70 anni che eseguono il protocollo ipofrazionato e tre settimane di chemioterapia; Karnofsky Performance Status (KPS)> 60 valutato dopo l'intervento chirurgico; consenso informato scritto liberamente fornito prima di qualsiasi attività correlata allo studio.
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analisi cellulari e molecolari su cellule staminali tumorali e cellule endoteliali da biopsie tumorali e studio di biomarcatori tissutali e sistemici
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Studio della firma molecolare e metabolica delle cellule staminali tumorali per valutare marcatori specifici correlati alla gliomagenesi e alla cancerogenesi.
Lasso di tempo: Fino al completamento degli studi, in media 3 anni
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Valutazione del ruolo prognostico e predittivo di marcatori molecolari e metabolici del tumore.
Determinazione dell'espressione genica e proteica di un pannello di marcatori correlati alla staminalità, all'angiogenesi/ipossia e alla segnalazione degli sfingolipidi.
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Fino al completamento degli studi, in media 3 anni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Indagine sui biomarcatori
Lasso di tempo: Fino al completamento degli studi, in media 3 anni
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Identificazione di nuovi biomarcatori tissutali e circolanti con significato predittivo e prognostico
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Fino al completamento degli studi, in media 3 anni
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Risposta cellulare ai trattamenti farmacologici
Lasso di tempo: Fino al completamento degli studi, in media 3 anni
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Studio della risposta cellulare a seguito di nuovi trattamenti determinati dalla firma specifica molecolare e metabolica; determinazione di un pannello di marcatori diversamente espressi a seguito di trattamenti farmacologici; valutazione del ruolo prognostico e predittivo dell'espressione dei marcatori tumorali
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Fino al completamento degli studi, in media 3 anni
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Direttore dello studio: Marco Locatelli, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
- Cattedra di studio: Giovanni Marfia, MD, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda Osp. Maggiore Policlinico, Istituto di Medicina Aerospaziale di Milano-Aeronautica Militare
- Investigatore principale: Stefania E Navone, PhD, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Marfia G, Navone SE, Fanizzi C, Tabano S, Pesenti C, Abdel Hadi L, Franzini A, Caroli M, Miozzo M, Riboni L, Rampini P, Campanella R. Prognostic value of preoperative von Willebrand factor plasma levels in patients with Glioblastoma. Cancer Med. 2016 Aug;5(8):1783-90. doi: 10.1002/cam4.747. Epub 2016 May 28.
- Navone SE, Guarnaccia L, Rizzaro MD, Begani L, Barilla E, Alotta G, Garzia E, Caroli M, Ampollini A, Violetti A, Gervasi N, Campanella R, Riboni L, Locatelli M, Marfia G. Role of Luteolin as Potential New Therapeutic Option for Patients with Glioblastoma through Regulation of Sphingolipid Rheostat. Int J Mol Sci. 2023 Dec 21;25(1):130. doi: 10.3390/ijms25010130.
- Guarnaccia M, Guarnaccia L, La Cognata V, Navone SE, Campanella R, Ampollini A, Locatelli M, Miozzo M, Marfia G, Cavallaro S. A Targeted Next-Generation Sequencing Panel to Genotype Gliomas. Life (Basel). 2022 Jun 24;12(7):956. doi: 10.3390/life12070956.
- Campanella R, Guarnaccia L, Caroli M, Zarino B, Carrabba G, La Verde N, Gaudino C, Rampini A, Luzzi S, Riboni L, Locatelli M, Navone SE, Marfia G. Personalized and translational approach for malignant brain tumors in the era of precision medicine: the strategic contribution of an experienced neurosurgery laboratory in a modern neurosurgery and neuro-oncology department. J Neurol Sci. 2020 Oct 15;417:117083. doi: 10.1016/j.jns.2020.117083. Epub 2020 Aug 6.
- Riboni L, Abdel Hadi L, Navone SE, Guarnaccia L, Campanella R, Marfia G. Sphingosine-1-Phosphate in the Tumor Microenvironment: A Signaling Hub Regulating Cancer Hallmarks. Cells. 2020 Feb 1;9(2):337. doi: 10.3390/cells9020337.
- Campanella R, Guarnaccia L, Cordiglieri C, Trombetta E, Caroli M, Carrabba G, La Verde N, Rampini P, Gaudino C, Costa A, Luzzi S, Mantovani G, Locatelli M, Riboni L, Navone SE, Marfia G. Tumor-Educated Platelets and Angiogenesis in Glioblastoma: Another Brick in the Wall for Novel Prognostic and Targetable Biomarkers, Changing the Vision from a Localized Tumor to a Systemic Pathology. Cells. 2020 Jan 25;9(2):294. doi: 10.3390/cells9020294.
- Abdel Hadi L, Anelli V, Guarnaccia L, Navone S, Beretta M, Moccia F, Tringali C, Urechie V, Campanella R, Marfia G, Riboni L. A bidirectional crosstalk between glioblastoma and brain endothelial cells potentiates the angiogenic and proliferative signaling of sphingosine-1-phosphate in the glioblastoma microenvironment. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018 Oct;1863(10):1179-1192. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.07.009. Epub 2018 Jul 26.
- Marfia G, Campanella R, Navone SE, Di Vito C, Riccitelli E, Hadi LA, Bornati A, de Rezende G, Giussani P, Tringali C, Viani P, Rampini P, Alessandri G, Parati E, Riboni L. Autocrine/paracrine sphingosine-1-phosphate fuels proliferative and stemness qualities of glioblastoma stem cells. Glia. 2014 Dec;62(12):1968-81. doi: 10.1002/glia.22718. Epub 2014 Jul 5.
- Navone SE, Marfia G, Invernici G, Cristini S, Nava S, Balbi S, Sangiorgi S, Ciusani E, Bosutti A, Alessandri G, Slevin M, Parati EA. Isolation and expansion of human and mouse brain microvascular endothelial cells. Nat Protoc. 2013 Sep;8(9):1680-93. doi: 10.1038/nprot.2013.107. Epub 2013 Aug 8.
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Completamento dello studio (Stimato)
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Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
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Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
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Parole chiave
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