MMR-D/MSI-H 結腸直腸がん患者に対するニラパリブおよびドスターリマブ

包含基準:

1. 組織学的に確認されたミスマッチ修復欠損またはマイクロサテライト不安定性の高度進行期結腸直腸がん
2. RECIST v1.1 による測定可能な疾患
3. エコグ0～2
4. 年齢 18 歳以上
5. 経口薬（錠剤）を飲み込むことができる。
6. 以前の抗PD1±抗CTLA4療法による進行。

7. 以下の臨床検査評価に基づく適切な臓器機能:

   1. ANC は ≥ 1500/mm3 である必要があります。
   2. 血小板数は 100,000/mm3 以上である必要があります。
   3. 白血球数 ≥ 2.5 × 109 /L
   4. ヘモグロビンは 9 g/dL 以上である必要があります。
   5. アルカリホスファターゼが正常値の上限（ULN）の2.5倍以下であること。ただし、ALPが5.0×ULN以下でなければならない肝転移または骨転移が確認されている患者を除く。
   6. ASTおよびALT≤ ULN 2.5× ULN。ただし、ASTおよび/またはALT ≤ ULN 5.0× ULNを有する可能性のある肝転移が確認されている患者を除く。
   7. 国際正規化比（INR）≤ 1.5 x ULN、および部分トロンボプラスチン時間（PTT）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤ 1.5 x ULN。治療用抗凝固療法を受けていない場合。
   8. 総ビリルビン ≤ 1.5× ULN (ギルバート症候群がある場合は ≤ 3× ULN)
   9. 血清アルブミン ≥ 2.8 g/dL または 28 g/L
   10. Cockcroft-Gault 式を使用したクレアチニン クリアランス ≥ 60 mL/min。
8. アジュバントおよびネオアジュバント設定で以前の抗PD1±抗CTLAで疾患の進行を経験した患者は、進行期の疾患に対する第2選択の免疫療法を必要とせずにこの試験に登録する資格がある。
9. 妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング来院から治験治療の最後の投与後少なくとも120日まで、効果の高い避妊法（失敗率が年間1%未満）を使用し、卵子（卵子）を提供しないことに同意しなければなりません。 、卵母細胞）は、この期間中の生殖を目的としています。
10. 男性は、治験参加期間中および治験薬の最後の投与後4か月間、適切な避妊を行うことに同意しなければなりません。 男性も精子を提供しないことに同意する必要があります。 男性は、治験参加期間中および治験薬の最後の投与後4か月間、適切な避妊を行うことに同意しなければなりません。 男性も精子を提供しないことに同意する必要があります。

除外基準:

1. 2ライン以上の全身療法（補助療法を除く）
2. 転移性疾患に対するオキサリプラチンベースの化学療法歴がある。 これにはアジュバントのオキサリプラチンは含まれません。 MMR-D/MSI-H状態の判定前（検査所要時間のため）に転移性疾患に対してオキサリプラチンベースの化学療法を受けた患者は、4サイクル以下のオキサリプラチン治療（各サイクルが1回投与）を受けた場合に登録することができる。
3. 複数の抗 PD1 ベースの治療。
4. 抗PD1モノクローナル抗体に対する重度の過敏症の病歴
5. 以前のPARPi
6. プラチナベースの化学療法の進歩

7. 以下の条件を除く、免疫抑制を必要とする活動性自己免疫疾患:

   1. 自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴があり、活動性合併症のない甲状腺補充ホルモンの投与を受けている患者が研究の対象となる。
   2. 十分にコントロールされている1型糖尿病患者で、積極的にインスリン療法を受けている患者が研究の対象となる。

   3. 湿疹、乾癬、慢性単純苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（たとえば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、以下の条件をすべて満たす限り、研究の対象となります。

      • 疾患はベースラインでは十分に制御されており、局所コルチコステロイドのみが必要です。 - 過去 12 か月以内に、ソラレンと紫外線 A 線照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効力または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪が発生していない。
8. 活動性の未治療の脳転移（4週間以内に脳転移を治療した患者も登録可能）
9. 吸収不良症候群や胃および/または腸の大規模切除など、吸収を変化させる可能性のある臨床的に重大な胃腸異常。
10. 4週間以内にコロニー刺激因子（例：顆粒球マクロファージコロニー刺激因子または組換えエリスロポエチン）を投与された。
11. -治験薬の治療研究に以前参加していた、または現在参加している。研究前の初回治療投与から4週間以内。
12. -計画された研究の無作為化開始から30日以内に生ワクチンを受けた。 研究患者は、適切な規制メカニズムを介して認可されたワクチンを使用して、2019年コロナウイルス病（COVID-19）に対するワクチン接種を受けることができます。 注: メッセンジャーリボ核酸 (mRNA) およびアデノウイルスベースの COVID-19 ワクチンは非生ワクチンとみなされます。 新型コロナウイルス感染症ワクチンが投与される場合はいつでも、日付と新型コロナウイルスワクチンの解剖学的位置の名前を eCRF に入力する必要があります。
13. ニラパリブの成分または製剤賦形剤に対する過敏症。
14. -治験治療の初回投与開始から4週間以内に大手術を受けたか、大手術の影響から回復していない。

15. 二次原発性悪性腫瘍を患っている。 例外は次のとおりです。

    1. 適切に治療された非黒色腫皮膚がん、治癒治療された子宮頸部上皮内がん、乳房の上皮内乳管がん（DCIS）、ステージ I グレード 1 の子宮内膜がん
    2. その他の固形腫瘍およびリンパ腫（骨髄関与なし）は無作為化の5年以上前に診断され、疾患再発の証拠がなく治療され、1ライン以下の化学療法しか適用されなかった。
16. -現在の活動性肺炎、または計画された研究開始から90日以内のステロイド（任意の用量）または免疫調節治療を必要とする肺炎の病歴。
17. -治験の実施を妨げる可能性がある、またはその治療が研究の実施を妨げる可能性がある、または治験責任医師の意見では容認できない問題を引き起こす可能性がある、臨床的に重大な付随疾患または状態（輸血依存性貧血または血小板減少症など）この研究における患者へのリスク。
18. 研究要件および/またはフォローアップ手順の遵守を妨げる可能性のある心理的、家族的、社会学的、または地理的条件。 これらの条件については、研究に参加する前に患者と話し合う必要があります。
19. 重篤な制御されていない医学的障害による高い医学的リスク。非悪性の全身疾患。または活動性の制御されていない感染症（新型コロナウイルス感染症を含む）。 例には、制御されていない心室性不整脈、最近（90日以内）の心筋梗塞、制御されていない大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、活動性の制御されていない凝固障害、出血性疾患、または活動性の制御されていないあらゆる精神疾患が含まれますが、これらに限定されません。インフォームドコンセントの取得。
20. SBP>180およびDBP>100と定義されるコントロールされていない高血圧は、研究に登録する前に血圧コントロールのための降圧医学療法（SBP<160およびDBP<90を達成するため）を受ける必要があります。
21. -治験治療を受けている間、および/または治験治療の最後の投与後180日以内に妊娠中、授乳中、または妊娠を予定している。

22. スクリーニング時または治験治療の初回投与前の3か月以内に、B型肝炎表面抗原またはC型肝炎ウイルス（HCV）抗体検査結果が陽性であること。 B型肝炎コア抗体が存在する患者も除外する必要があります。

    1. 注: 抗 HBV 療法の基準を満たす慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染症患者は、がん治療の開始前に抑制的な抗ウイルス療法を受けている場合に対象となる可能性があります。
    2. 注: 以前に解決された疾患により HCV 抗体陽性の患者は、確認のための陰性 HCV RNA PCR が得られた場合にのみ登録できます。 また、HCV 感染歴のある患者は、治癒療法が完了していること、HCV ウイルス量が定量限界未満であることの両方を満たしている場合に適格である可能性があります。
23. MDSまたはAMLの既知の病歴

24. 免疫力が低下している。 脾臓摘出術を受けた患者も許可されます。 ヒト免疫不全ウイルス (HIV) に感染していることがわかっている患者は、以下の基準を満たしている場合に許可されます。

    1. 分化クラスター 4 ≥350/μL およびウイルス量 <400 コピー/mL
    2. 登録前12か月以内に後天性免疫不全症候群の定義となる日和見感染症の病歴がないこと。
    3. 過去 5 年間に HIV 関連悪性腫瘍の病歴はない。 HIV とともに生きる成人および青少年における抗レトロウイルス薬の使用に関する最新の国立衛生研究所 (NIH) ガイドライン [NIH、2021] に従った同時抗レトロウイルス療法は、研究登録の 4 週間以上前に開始されました。
25. 以前の免疫療法毒性（グレード1以上に回復するまで）