Niraparib 和 Dostarlimab 用于 MMR-D/MSI-H 结直肠癌患者

纳入标准：

1. 组织学证实错配修复缺陷或微卫星不稳定性高晚期结直肠癌
2. 根据 RECIST v1.1 可测量的疾病
3. ECOG 0 至 2
4. 年龄≥18岁
5. 能够吞咽口服药物（片剂）。
6. 既往抗 PD1 ± 抗 CTLA4 治疗的进展。

7. 基于以下实验室评估的足够的器官功能：

   1. ANC 必须≥ 1500/mm3。
   2. 血小板计数必须≥ 100,000/mm3。
   3. 白细胞计数≥2.5×109/L
   4. 血红蛋白必须≥ 9 g/dL。
   5. 碱性磷酸酶 ≤ 2.5× 正常上限 (ULN)，有肝或骨转移记录的患者除外，其 ALP ≤ 5.0× ULN。
   6. AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN，但有肝转移记录的患者可能 AST 和/或 ALT ≤ 5.0× ULN。
   7. 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 x ULN，部分凝血活酶时间 (PTT) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN，除非接受治疗性抗凝治疗。
   8. 总胆红素 ≤ 1.5× ULN（如果存在吉尔伯特综合征，则≤ 3× ULN）
   9. 血清白蛋白≥2.8g/dL或28g/L
   10. 使用 Cockcroft-Gault 方程计算肌酐清除率 ≥ 60 mL/min。
8. 既往在辅助和新辅助治疗中接受抗 PD1 ± 抗 CTLA 治疗后出现疾病进展的患者有资格参加本试验，无需对晚期疾病进行二线免疫治疗。
9. 从筛选访视到最后一次研究治疗剂量后至少 120 天，有生育能力的女性必须使用高效的避孕方法（每年失败率<1%），并同意不捐献卵子（卵子）。 ，卵母细胞）以在此期间进行繁殖。
10. 男性必须同意在参与试验期间以及最后一次服用研究药物后 4 个月内采取适当的避孕措施。 男性还必须同意不捐献精子。 男性必须同意在参与试验期间以及最后一次服用研究药物后 4 个月内采取适当的避孕措施。 男性还必须同意不捐献精子。

排除标准：

1. 2线以上全身治疗（不包括辅助治疗）
2. 先前接受过基于奥沙利铂的转移性疾病化疗。 这不包括辅助奥沙利铂。 在确定 MMR-D/MSI-H 状态（由于测试周转时间）之前接受基于奥沙利铂的转移性疾病化疗的患者，如果接受 4 个或更少周期的奥沙利铂治疗（每个周期为一剂），则可以入组。
3. 超过 1 种基于抗 PD1 的疗法。
4. 抗 PD1 单克隆抗体严重过敏史
5. 先前的 PARPi
6. 铂类化疗的进展

7. 需要免疫抑制的活动性自身免疫性疾病，但以下情况除外：

   1. 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素且无活动性并发症的患者有资格参加该研究。
   2. 积极接受胰岛素治疗且控制良好的 1 型糖尿病患者有资格参加该研究。

   3. 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风患者（例如，排除银屑病关节炎患者），只要满足以下所有条件，就有资格参加本研究：

      • 疾病在基线时得到良好控制，仅需要局部皮质类固醇。 - 在过去 12 个月内，未发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础疾病急性加重。
8. 未治疗的活动性脑转移（4周内接受过脑转移治疗的患者可入组）
9. 任何可能改变吸收的临床上显着的胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃和/或肠的大切除。
10. 4 周内接受集落刺激因子（例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子或重组促红细胞生成素）。
11. 之前或目前正在参加研究前第一剂治疗后 4 周内的研究药物的治疗研究。
12. 在计划研究随机开始后 30 天内接受活疫苗。 研究患者可以使用通过适当监管机制授权的疫苗接种 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 疫苗。 注意：信使核糖核酸 (mRNA) 和基于腺病毒的 COVID-19 疫苗被视为非活疫苗。 如果在任何时间接种 COVID-19 疫苗，则必须在 eCRF 中输入日期、COVID-19 疫苗解剖位置的名称。
13. 对尼拉帕尼成分或制剂赋形剂过敏。
14. 在开始第一剂研究治疗后 4 周内接受过大手术，或者尚未从任何大手术的影响中恢复。

15. 患有第二原发恶性肿瘤。 例外情况如下：

    1. 充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌、乳腺癌原位导管癌 (DCIS)、I 期 1 级子宫内膜癌
    2. 其他实体瘤和淋巴瘤（无骨髓受累）在随机分组前诊断≥5年，接受治疗后没有疾病复发的证据，并且接受的化疗不超过1线。
16. 当前患有活动性肺炎或在计划研究开始后 90 天内需要类固醇（任何剂量）或免疫调节治疗的任何肺炎病史。
17. 任何临床上显着的伴随疾病或病症（例如输血依赖性贫血或血小板减少症），可能会干扰研究的进行，或者治疗可能会干扰研究的进行，或者研究者认为会造成不可接受的后果本研究中患者面临的风险。
18. 任何可能妨碍遵守研究要求和/或后续程序的心理、家庭、社会或地理状况。 在进入研究之前应与患者讨论这些情况。
19. 由于严重的、不受控制的医疗疾病而导致的高医疗风险；非恶性全身性疾病；或活跃的、不受控制的感染（包括 COVID-19）。 例子包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（90天内）心肌梗死、不受控制的严重癫痫发作、不稳定的脊髓受压、上腔静脉综合征、活动性不受控制的凝血病、出血性疾病或任何禁止获得知情同意。
20. 未控制的高血压定义为SBP>180和DBP>100，应在参加研究之前接受降压药物治疗以控制血压（达到SBP<160和DBP<90）。
21. 在接受研究治疗期间和/或在最后一剂研究治疗后 180 天内怀孕、哺乳或预计怀孕。

22. 筛选时或首次研究治疗剂量前 3 个月内存在乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测结果呈阳性。 存在乙型肝炎核心抗体的患者也应排除。

    1. 注：如果参与者在开始癌症治疗之前接受抑制性抗病毒治疗，则符合抗 HBV 治疗标准的慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染患者可能符合资格。
    2. 注：仅当获得确认性阴性 HCV RNA PCR 时，因既往疾病已治愈而 HCV 抗体呈阳性的患者才能入组。 此外，有 HCV 感染史的患者如果满足以下条件，也可能符合资格：已完成治愈性治疗、HCV 病毒载量<可量化限度。
23. 已知的 MDS 或 AML 病史

24. 免疫功能低下。 允许进行脾切除术的患者。 已知患有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者如果符合以下标准，则可以入境：

    1. 分化簇 4 ≥350/μL 且病毒载量 <400 拷贝/mL
    2. 入组前 12 个月内没有获得性免疫缺陷综合征定义的机会性感染史。
    3. 过去 5 年没有 HIV 相关恶性肿瘤病史。 根据最新的美国国立卫生研究院 (NIH) 成人和青少年艾滋病毒感染者使用抗逆转录病毒药物指南 [NIH，2021]，在研究入组前 4 周以上开始同步抗逆转录病毒治疗。
25. 既往免疫治疗毒性（直至解决至 1 级或更好）