Niraparib en Dostarlimab voor patiënten met MMR-D/MSI-H colorectale kankers

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde mismatch-repair-deficiënte of microsatelliet-instabiliteit colorectale kanker in een hoog gevorderd stadium
2. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1
3. ECOG 0 tot 2
4. Leeftijd ≥ 18 jaar
5. In staat om orale medicatie (tabletten) te slikken.
6. Vooruitgang ten opzichte van eerdere anti-PD1 ± anti-CTLA4-therapie.

7. Adequate orgaanfunctie op basis van de volgende laboratoriumbeoordelingen:

   1. ANC moet ≥ 1500/mm3 zijn.
   2. Het aantal bloedplaatjes moet ≥ 100.000/mm3 zijn.
   3. Aantal witte bloedcellen ≥ 2,5 × 109/l
   4. Hemoglobine moet ≥ 9 g/dl zijn.
   5. Alkalische fosfatase ≤ 2,5× bovengrens van normaal (ULN), met uitzondering van patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen die ALP ≤ 5,0× ULN zouden moeten hebben.
   6. ASAT en ALT ≤ 2,5× ULN, met uitzondering van patiënten met gedocumenteerde levermetastasen die mogelijk ASAT en/of ALT ≤ 5,0× ULN hebben.
   7. Internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN en partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij u wordt behandeld met therapeutische antistolling.
   8. Totaal bilirubine ≤ 1,5× ULN (≤3× ULN als het Gilbert-syndroom aanwezig is)
   9. Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl of 28 g/l
   10. Creatinineklaring ≥ 60 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking.
8. Patiënten bij wie ziekteprogressie is opgetreden tijdens eerdere anti-PD1 ± Anti-CTLA in de adjuvante en neoadjuvante setting komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek zonder dat er een tweede lijn immunotherapie nodig is voor een gevorderd stadium van de ziekte.
9. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten vanaf het screeningsbezoek tot en met ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling een anticonceptiemethode gebruiken die zeer effectief is (met een faalpercentage van <1% per jaar) en ermee instemmen geen eicellen (eicellen) te doneren. , eicellen) met het oog op reproductie tijdens deze periode.
10. Mannen moeten ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken tijdens de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen. Mannen moeten er ook mee instemmen geen sperma te doneren. Mannen moeten ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken tijdens de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen. Mannen moeten er ook mee instemmen geen sperma te doneren.

Uitsluitingscriteria:

1. Meer dan 2 lijnen systemische therapie (exclusief adjuvante therapie)
2. Eerdere chemotherapie op basis van oxaliplatine voor gemetastaseerde ziekte. Dit sluit adjuvans oxaliplatine uit. Patiënten die chemotherapie op basis van oxaliplatine kregen voor gemetastaseerde ziekte vóór vaststelling van de MMR-D/MSI-H-status (vanwege de doorlooptijd van de test) kunnen worden geïncludeerd als zij 4 of minder cycli oxaliplatinebehandeling hebben gekregen (elke cyclus is één dosis).
3. Meer dan 1 lijn anti-PD1-gebaseerde therapie.
4. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor monoklonale antilichamen tegen PD1
5. Voorafgaande PARPi
6. Vooruitgang bij op platina gebaseerde chemotherapie

7. Actieve auto-immuunziekte die immuunsuppressie vereist, behalve onder de volgende omstandigheden:

   1. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangende hormonen gebruiken zonder een actieve complicatie, komen in aanmerking voor het onderzoek.
   2. Patiënten met goed gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die actief een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek.

   3. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

      • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden. - Geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de voorgaande 12 maanden.
8. Actieve onbehandelde hersenmetastasen (patiënten behandeld met hersenmetastasen binnen 4 weken kunnen worden ingeschreven)
9. Alle klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag en/of darmen.
10. Ontvangen koloniestimulerende factoren (bijv. granulocytmacrofaag koloniestimulerende factor of recombinant erytropoëtine) binnen 4 weken.
11. Eerder of momenteel deelnemen aan een behandelingsonderzoek met een onderzoeksmiddel binnen 4 weken na de eerste dosis therapie voorafgaand aan het onderzoek.
12. Levend vaccin ontvangen binnen 30 dagen na de geplande start van de studierandomisatie. Onderzoekspatiënten kunnen worden gevaccineerd tegen de ziekte van het Corona-virus 2019 (COVID-19) met behulp van vaccins die zijn goedgekeurd via de juiste regelgevingsmechanismen. Let op: messenger-ribonucleïnezuur (mRNA) en op adenovirus gebaseerde COVID-19-vaccins worden als niet-levend beschouwd. Als het COVID-19-vaccin op enig moment wordt toegediend, moeten de datum en de naam van de anatomische locatie van het COVID-19-vaccin in het eCRF worden ingevoerd.
13. Overgevoeligheid voor de componenten van niraparib of voor de hulpstoffen in de formulering.
14. Een grote operatie heeft ondergaan binnen 4 weken na aanvang van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of niet is hersteld van de effecten van een grote operatie.

15. U heeft een tweede primaire maligniteit. Uitzonderingen zijn de volgende:

    1. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ kanker van de baarmoederhals, ductaal carcinoom in situ (DCIS) van de borst, stadium I graad 1 endometriumcarcinoom
    2. Andere solide tumoren en lymfomen (zonder betrokkenheid van het beenmerg) die ≥ 5 jaar vóór de randomisatie werden gediagnosticeerd en behandeld zonder bewijs van terugkeer van de ziekte en bij wie niet meer dan 1 lijn chemotherapie werd toegepast.
16. Huidige actieve pneumonitis of een voorgeschiedenis van pneumonitis waarvoor steroïden (elke dosis) of immunomodulerende behandeling nodig zijn binnen 90 dagen na de geplande start van het onderzoek.
17. Elke klinisch significante bijkomende ziekte of aandoening (zoals transfusie-afhankelijke anemie of trombocytopenie) die de uitvoering van het onderzoek zou kunnen verstoren, of waarvoor de behandeling zou kunnen interfereren, of die, naar de mening van de onderzoeker, een onaanvaardbare risico voor de patiënten in dit onderzoek.
18. Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheid die de naleving van de studievereisten en/of vervolgprocedures mogelijk belemmert. Deze omstandigheden moeten vóór deelname aan het onderzoek met de patiënten worden besproken.
19. Hoog medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening; niet-kwaadaardige systemische ziekte; of actieve, ongecontroleerde infectie (inclusief COVID-19). Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 90 dagen) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige epileptische stoornis, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, actieve ongecontroleerde coagulopathie, bloedingsstoornis of enige psychiatrische stoornis die dit verbiedt. het verkrijgen van geïnformeerde toestemming.
20. Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als SBP>180 en DBP>100, moet een antihypertensieve medische therapie krijgen om de bloeddruk onder controle te houden (om SBP<160 en DBP <90 te bereiken) voordat men aan het onderzoek deelneemt.
21. Zwanger bent, borstvoeding geeft of zwanger wil worden terwijl u de onderzoeksbehandeling krijgt en/of tot 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

22. Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen of een positief testresultaat op het hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam tijdens screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten met de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam moeten eveneens worden uitgesloten.

    1. OPMERKING: Patiënten met een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie die voldoen aan de criteria voor anti-HBV-therapie kunnen in aanmerking komen als de deelnemer een onderdrukkende antivirale therapie krijgt voordat de kankertherapie wordt gestart.
    2. OPMERKING: Patiënten met positieve HCV-antilichamen als gevolg van een eerder verdwenen ziekte kunnen alleen worden ingeschreven als er een bevestigende negatieve HCV-RNA-PCR is verkregen. Ook kunnen patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie in aanmerking komen als zij: de curatieve therapie hebben voltooid, een HCV-virale lading hebben <kwantificeerbare limiet.
23. Bekende geschiedenis van MDS of AML

24. Zijn immuungecompromitteerd. Patiënten met splenectomie zijn toegestaan. Patiënten met een bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) worden toegelaten als ze aan de volgende criteria voldoen:

    1. Cluster van differentiatie 4 ≥350/μL en virale belasting <400 kopieën/ml
    2. Geen voorgeschiedenis van opportunistische infecties die het verworven immunodeficiëntiesyndroom definiëren binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving.
    3. Geen geschiedenis van HIV-geassocieerde maligniteit in de afgelopen 5 jaar. Gelijktijdige antiretrovirale therapie volgens de meest recente National Institutes of Health (NIH) Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents Living with HIV [NIH, 2021] begon >4 weken voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek.
25. Eerdere toxiciteiten bij immunotherapie (totdat deze zijn verdwenen tot graad 1 of beter)