Niraparib ja dostarlimabi potilaille, joilla on MMR-D/MSI-H paksusuolensyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu yhteensopimattomuus korjaus puutteellinen tai mikrosatelliitin epävakaus pitkälle edennyt paksusuolen syöpä
2. Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan
3. ECOG 0-2
4. Ikä ≥ 18 vuotta
5. Pystyy nielemään suun kautta otettavat lääkkeet (tabletit).
6. Edistyminen aikaisemmalla anti-PD1 ± anti-CTLA4 -hoidolla.

7. Riittävä elimen toiminta seuraavien laboratorioarvioiden perusteella:

   1. ANC:n on oltava ≥ 1500/mm3.
   2. Verihiutaleiden määrän on oltava ≥ 100 000/mm3.
   3. Valkosolujen määrä ≥ 2,5 × 109 /L
   4. Hemoglobiinin tulee olla ≥ 9 g/dl.
   5. Alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 × normaalin yläraja (ULN) lukuun ottamatta potilaita, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja, joiden ALP-arvon tulisi olla ≤ 5,0 × ULN.
   6. ASAT- ja ALAT-arvot ≤ 2,5 × ULN lukuun ottamatta potilaita, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja, joilla ASAT ja/tai ALAT voivat olla ≤ 5,0 × ULN.
   7. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 x ULN ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, ellei häntä hoideta terapeuttisella antikoagulaatiolla.
   8. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN, jos Gilbertin oireyhtymä esiintyy)
   9. Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl tai 28 g/l
   10. Kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälöä käyttäen.
8. Potilaat, jotka ovat kokeneet taudin etenemisen aikaisemmalla anti-PD1 ± Anti-CTLA-hoidolla adjuvantti- ja neoadjuvanttiasetuksissa, voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen ilman, että vaaditaan toisen linjan immunoterapiaa pitkälle edenneen taudin hoitoon.
9. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa) seulontakäynnistä vähintään 120 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja. oosyytit) lisääntymistä varten tänä aikana.
10. Miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Miesten on myös suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä. Miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Miesten on myös suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Yli 2 systeemistä hoitolinjaa (pois lukien adjuvanttihoito)
2. Aikaisempi oksaliplatiinipohjainen kemoterapia metastaattisen taudin hoitoon. Tämä ei sisällä adjuvanttioksaliplatiinia. Potilaat, jotka saivat oksaliplatiinipohjaista kemoterapiaa etäpesäkkeisiin ennen MMR-D/MSI-H-tilan määrittämistä (testin läpimenoajan vuoksi), voidaan ottaa mukaan, jos he ovat saaneet 4 tai vähemmän oksaliplatiinihoitojaksoa (jokainen sykli on yksi annos).
3. Yli 1 sarja anti-PD1-pohjaista hoitoa.
4. Aiempi vakava yliherkkyys monoklonaalisille anti-PD1-vasta-aineille
5. Aiempi PARPi
6. Platinapohjaisen kemoterapian eteneminen

7. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii immuunisuppressiota lukuun ottamatta seuraavia tiloja:

   1. Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasen korvaushormonia ilman aktiivista komplikaatiota, voivat osallistua tutkimukseen.
   2. Potilaat, joilla on hyvin hallinnassa tyypin 1 diabetes mellitus ja jotka saavat aktiivisesti insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.

   3. Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

      • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain paikallisia kortikosteroideja. - Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja, ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana.
8. Aktiivinen hoitamaton aivometastaasi (potilaat, jotka ovat saaneet aivometastaasi 4 viikon sisällä, voidaan ottaa mukaan)
9. Kliinisesti merkittävät maha-suolikanavan poikkeavuudet, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai mahan ja/tai suoliston suuri resektio.
10. Vastaanotettu pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä (esim. granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä tai rekombinantti erytropoietiini) 4 viikon sisällä.
11. Aiemmin tai osallistuvat parhaillaan tutkimusaineen hoitotutkimukseen 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimusta edeltävästä hoitoannoksesta.
12. Sai elävän rokotteen 30 päivän sisällä tutkimuksen satunnaistamisen suunnitellusta alkamisesta. Tutkimuspotilaat voidaan rokottaa koronavirustautia 2019 (COVID-19) vastaan ​​käyttämällä rokotteita, jotka on hyväksytty asianmukaisten sääntelymekanismien kautta. Huomautus: lähettiribonukleiinihappo (mRNA) ja adenoviruspohjaiset COVID-19-rokotteet katsotaan elämättömiksi. Jos COVID-19-rokote annetaan milloin tahansa, päivämäärä ja COVID-19-rokotteen anatomisen sijainnin nimi on syötettävä eCRF:ään.
13. Yliherkkyys niraparibin aineosille tai valmisteen apuaineille.
14. Heille on tehty suuri leikkaus 4 viikon kuluessa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen aloittamisesta tai he eivät ole toipuneet mistään suuren leikkauksen vaikutuksista.

15. Sinulla on toinen primaarinen pahanlaatuisuus. Poikkeuksia ovat seuraavat:

    1. Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu in situ kohdunkaulan syöpä, rintasyöpä in situ (DCIS), vaiheen I asteen 1 kohdun limakalvosyöpä
    2. Muut kiinteät kasvaimet ja lymfoomat (ilman luuytimen vaikutusta), jotka on diagnosoitu ≥ 5 vuotta ennen satunnaistamista ja joita hoidettiin ilman merkkejä taudin uusiutumisesta ja joille sovellettiin enintään yhtä kemoterapialinjaa.
16. Nykyinen aktiivinen keuhkotulehdus tai mikä tahansa aiempi pneumoniitti, joka vaatii steroideja (mikä tahansa annos) tai immunomoduloivaa hoitoa 90 päivän sisällä tutkimuksen suunnitellusta aloittamisesta.
17. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä samanaikainen sairaus tai tila (kuten verensiirrosta riippuvainen anemia tai trombosytopenia), joka voi häiritä tutkimuksen suorittamista tai jonka hoito saattaa häiritä tutkimuksen suorittamista tai joka voisi tutkijan mielestä olla hyväksyttävää. riskiä tämän tutkimuksen potilaille.
18. Mikä tahansa psykologinen, perhe-, sosiologinen tai maantieteellinen tila, joka saattaa haitata tutkimusvaatimusten ja/tai seurantamenettelyjen noudattamista. Näistä ehdoista tulee keskustella potilaiden kanssa ennen tutkimukseen tuloa.
19. Korkea lääketieteellinen riski vakavan, hallitsemattoman lääketieteellisen häiriön vuoksi; ei-pahanlaatuinen systeeminen sairaus; tai aktiivinen, hallitsematon infektio (mukaan lukien COVID-19). Esimerkkejä ovat muun muassa hallitsematon kammiorytmia, äskettäinen (90 päivän sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimon oireyhtymä, aktiivinen hallitsematon koagulopatia, verenvuotohäiriö tai mikä tahansa psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saaminen.
20. Hallitsematon verenpaine, joka määritellään SBP > 180 ja DBP > 100, tulee saada verenpainetta alentavaa lääketieteellistä hoitoa verenpaineen hallintaan (saavuttamaan SBP < 160 ja DBP < 90) ennen tutkimukseen ottamista.
21. Onko raskaana, imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tutkimushoidon aikana ja/tai enintään 180 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

22. Hepatiitti B -pinta-antigeenin tai positiivisen hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainetestin tulos seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on hepatiitti B -ydinvasta-aineita, tulee myös sulkea pois.

    1. HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on krooninen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio, jotka täyttävät anti-HBV-hoidon kriteerit, voivat olla kelvollisia, jos osallistuja saa estävää viruslääkitystä ennen syöpähoidon aloittamista.
    2. HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on positiivinen HCV-vasta-aine johtuen aiemmin parantuneesta sairaudesta, voidaan ottaa mukaan vain, jos saadaan vahvistava negatiivinen HCV RNA PCR. Myös potilaat, joilla on aiemmin ollut HCV-infektio, voivat olla kelvollisia, jos he ovat molemmat: saaneet päätökseen parantavan hoidon, heillä on HCV-viruskuorma < kvantitatiivinen raja.
23. Tunnettu MDS- tai AML-historia

24. Ovat immuunipuutteisia. Potilaat, joilla on splenektomia, ovat sallittuja. Potilaat, joilla tiedetään HIV-virusta, ovat sallittuja, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:

    1. Erilaistumisklusteri 4 ≥350/µL ja viruskuorma <400 kopiota/ml
    2. Ei aiemmin ollut hankittua immuunikatooireyhtymää määritteleviä opportunistisia infektioita 12 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista.
    3. Ei ole ollut HIV:hen liittyviä pahanlaatuisia kasvaimia viimeisten 5 vuoden aikana. Samanaikainen antiretroviraalinen hoito uusimpien National Institutes of Healthin (NIH) ohjeiden mukaisesti antiretroviraalisten aineiden käytöstä HIV:tä sairastavilla aikuisilla ja nuorilla [NIH, 2021] aloitettiin > 4 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
25. Aikaisempi immunoterapia toksisuus (kunnes paranee asteeseen 1 tai parempaan)