Niraparib y dostarlimab para pacientes con cáncer colorrectal MMR-D/MSI-H

Criterios de inclusión:

1. Cáncer colorrectal en estadio avanzado alto con inestabilidad de microsatélites o reparación de desajustes confirmada histológicamente
2. Enfermedad medible según RECIST v1.1
3. ECOG 0 a 2
4. Edad ≥ 18 años
5. Capaz de tragar medicamentos orales (tabletas).
6. Progresión de la terapia previa anti-PD1 ± anti-CTLA4.

7. Función adecuada de los órganos según las siguientes evaluaciones de laboratorio:

   1. El RAN debe ser ≥ 1500/mm3.
   2. El recuento de plaquetas debe ser ≥ 100.000/mm3.
   3. Recuento de leucocitos ≥ 2,5 × 109 /l
   4. La hemoglobina debe ser ≥ 9 g/dL.
   5. Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × límite superior normal (LSN) con la excepción de pacientes con metástasis hepáticas u óseas documentadas que deben tener ALP ≤ 5,0 × LSN.
   6. AST y ALT≤ 2,5× LSN con excepción de pacientes con metástasis hepáticas documentadas que pueden tener AST y/o ALT ≤ 5,0× LSN.
   7. Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 x LSN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN a menos que esté recibiendo tratamiento con anticoagulación terapéutica.
   8. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (≤3 × LSN si hay síndrome de Gilbert)
   9. Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL o 28 g/L
   10. Aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.
8. Los pacientes que experimentaron progresión de la enfermedad con anti-PD1 ± Anti-CTLA previo en el entorno adyuvante y neoadyuvante son elegibles para inscribirse en este ensayo sin necesidad de una segunda línea de inmunoterapia para la enfermedad en etapa avanzada.
9. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo que sea altamente eficaz (con una tasa de fracaso de <1% por año), desde la visita de selección hasta al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y aceptar no donar óvulos (óvulos). , ovocitos) con el fin de reproducirse durante este período.
10. Los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la duración de la participación en el ensayo y durante los 4 meses posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio. Los hombres también deben aceptar no donar esperma. Los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la duración de la participación en el ensayo y durante los 4 meses posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio. Los hombres también deben aceptar no donar esperma.

Criterio de exclusión:

1. Más de 2 líneas de terapia sistémica (excluyendo terapia adyuvante)
2. Quimioterapia previa basada en oxaliplatino para la enfermedad metastásica. Esto excluye el oxaliplatino adyuvante. Los pacientes que recibieron quimioterapia basada en oxaliplatino para la enfermedad metastásica antes de la determinación del estado de MMR-D/MSI-H (debido al tiempo de respuesta de la prueba) pueden inscribirse si recibieron 4 o menos ciclos de tratamiento con oxaliplatino (cada ciclo es una dosis).
3. Más de 1 línea de terapia basada en anti-PD1.
4. Historia de hipersensibilidad grave a los anticuerpos monoclonales anti-PD1.
5. PARPi anterior
6. Progresión de la quimioterapia basada en platino

7. Enfermedad autoinmune activa que requiere supresión inmune, excepto las siguientes condiciones:

   1. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que reciben hormona tiroidea de reemplazo sin una complicación activa son elegibles para el estudio.
   2. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 bien controlada que siguen activamente un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

   3. Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

      • La enfermedad está bien controlada al inicio y sólo requiere corticosteroides tópicos. - No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores de la calcineurina oral o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
8. Metástasis cerebral activa no tratada (se pueden inscribir pacientes tratados con metástasis cerebral dentro de las 4 semanas)
9. Cualquier anomalía gastrointestinal clínicamente significativa que pueda alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o la resección mayor del estómago y/o los intestinos.
10. Recibieron factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o eritropoyetina recombinante) en un plazo de 4 semanas.
11. Participar previamente o participar actualmente en un estudio de tratamiento de un agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de terapia anterior al estudio.
12. Recibió la vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al inicio previsto de la aleatorización del estudio. Los pacientes del estudio pueden vacunarse contra la enfermedad del virus Corona 2019 (COVID-19) utilizando vacunas autorizadas a través de los mecanismos regulatorios apropiados. Nota: las vacunas contra el COVID-19 basadas en ácido ribonucleico mensajero (ARNm) y adenovirales se consideran no vivas. Si se administra la vacuna COVID-19 en cualquier momento, se debe ingresar en el eCRF la fecha y el nombre de la ubicación anatómica de la vacuna COVID-19.
13. Hipersensibilidad a los componentes de niraparib o a los excipientes de la formulación.
14. Se sometió a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la primera dosis del tratamiento del estudio o no se ha recuperado de ningún efecto de ninguna cirugía mayor.

15. Tener una segunda neoplasia maligna primaria. Las excepciones son las siguientes:

    1. Cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS) de mama, carcinoma de endometrio en estadio I de grado 1
    2. Otros tumores sólidos y linfomas (sin afectación de la médula ósea) diagnosticados ≥5 años antes de la aleatorización y tratados sin evidencia de recurrencia de la enfermedad y a quienes no se les aplicó más de 1 línea de quimioterapia.
16. Neumonitis activa actual o cualquier historial de neumonitis que requiera esteroides (cualquier dosis) o tratamiento inmunomodulador dentro de los 90 días posteriores al inicio planificado del estudio.
17. Cualquier enfermedad o afección concomitante clínicamente significativa (como anemia dependiente de transfusiones o trombocitopenia) que podría interferir con la realización del estudio o para la cual el tratamiento podría interferir con la realización del estudio o que, en opinión del investigador, representaría un riesgo inaceptable. riesgo para los pacientes en este estudio.
18. Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que potencialmente obstaculice el cumplimiento de los requisitos del estudio y/o los procedimientos de seguimiento. Esas condiciones deben discutirse con los pacientes antes de ingresar al estudio.
19. Alto riesgo médico debido a un trastorno médico grave y no controlado; enfermedad sistémica no maligna; o infección activa y no controlada (incluido COVID-19). Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 90 días), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, coagulopatía activa no controlada, trastorno hemorrágico o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtención del consentimiento informado.
20. La hipertensión no controlada definida como PAS>180 y PAD>100 debe recibir tratamiento médico antihipertensivo para el control de la presión arterial (para lograr una PAS<160 y una PAD <90) antes de inscribirse en el estudio.
21. Está embarazada, amamantando o esperando concebir hijos mientras recibe el tratamiento del estudio y/o hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

22. Presencia de antígeno de superficie de la hepatitis B o resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) en la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. También se deben excluir los pacientes con presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B.

    1. NOTA: Los pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) que cumplan con los criterios para la terapia anti-VHB pueden ser elegibles si el participante está recibiendo una terapia antiviral supresora antes del inicio de la terapia contra el cáncer.
    2. NOTA: Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos debido a una enfermedad resuelta previamente pueden inscribirse solo si se obtiene una PCR de ARN del VHC negativa confirmatoria. Además, los pacientes con antecedentes de infección por VHC pueden ser elegibles si tienen ambas cosas: completaron la terapia curativa y tienen una carga viral del VHC <límite cuantificable.
23. Historia conocida de MDS o AML

24. Están inmunocomprometidos. Se permiten pacientes con esplenectomía. Se permiten pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido si cumplen con los siguientes criterios:

    1. Grupo de diferenciación 4 ≥350/μL y carga viral <400 copias/mL
    2. Sin antecedentes de infecciones oportunistas que definan el síndrome de inmunodeficiencia adquirida dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción.
    3. Sin antecedentes de neoplasia maligna asociada al VIH en los últimos 5 años. La terapia antirretroviral concurrente según las Directrices más recientes de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) para el uso de agentes antirretrovirales en adultos y adolescentes que viven con el VIH [NIH, 2021] comenzó >4 semanas antes de la inscripción en el estudio.
25. Toxicidad previa por inmunoterapia (hasta la resolución al Grado 1 o mejor)