Niraparibe e dostarlimabe para pacientes com câncer colorretal MMR-D/MSI-H

Critério de inclusão:

1. Reparo de incompatibilidade confirmado histologicamente, deficiente ou instabilidade de microssatélites, câncer colorretal em estágio avançado elevado
2. Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1
3. ECOG 0 a 2
4. Idade ≥ 18 anos
5. Capaz de engolir medicamentos orais (comprimidos).
6. Progressão na terapia anterior com anti-PD1 ± anti-CTLA4.

7. Função adequada do órgão com base nas seguintes avaliações laboratoriais:

   1. ANC deve ser ≥ 1500/mm3.
   2. A contagem de plaquetas deve ser ≥ 100.000/mm3.
   3. Contagem de leucócitos ≥ 2,5 × 109 /L
   4. A hemoglobina deve ser ≥ 9 g/dL.
   5. Fosfatase alcalina ≤ 2,5× limite superior do normal (LSN), com exceção de pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas que deveriam ter ALP ≤ 5,0× ULN.
   6. AST e ALT≤ 2,5× LSN, com exceção de pacientes com metástases hepáticas documentadas que podem ter AST e/ou ALT ≤ 5,0× LSN.
   7. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que receba tratamento com anticoagulação terapêutica.
   8. Bilirrubina total ≤ 1,5× LSN (≤3× LSN se houver síndrome de Gilbert)
   9. Albumina sérica ≥ 2,8 g/dL ou 28 g/L
   10. Clearance de creatinina ≥ 60 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault.
8. Paciente que apresentou progressão da doença com anti-PD1 ± Anti-CTLA anterior nas configurações adjuvante e neoadjuvante são elegíveis para serem inscritos neste estudo sem necessidade de uma segunda linha de imunoterapia para doença em estágio avançado.
9. Mulheres com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo que seja altamente eficaz (com uma taxa de falha de <1% ao ano), desde a consulta de triagem até pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo e concordar em não doar óvulos (óvulos). , oócitos) para fins de reprodução durante este período.
10. Os homens devem concordar em usar anticoncepcionais adequados durante a participação no estudo e por 4 meses após a última dose dos medicamentos do estudo. Os homens também devem concordar em não doar esperma. Os homens devem concordar em usar anticoncepcionais adequados durante a participação no estudo e por 4 meses após a última dose dos medicamentos do estudo. Os homens também devem concordar em não doar esperma.

Critério de exclusão:

1. Mais de 2 linhas de terapia sistêmica (excluindo terapia adjuvante)
2. Quimioterapia anterior à base de oxaliplatina para doença metastática. Isso exclui oxaliplatina adjuvante. Pacientes que receberam quimioterapia à base de oxaliplatina para doença metastática antes da determinação do status MMR-D/MSI-H (devido ao tempo de resposta do teste) podem ser inscritos se receberam 4 ou menos ciclos de tratamento com oxaliplatina (cada ciclo corresponde a uma dose).
3. Mais de 1 linha de terapia baseada em anti-PD1.
4. História de hipersensibilidade grave a anticorpos monoclonais anti-PD1
5. PARPi anterior
6. Progressão na quimioterapia à base de platina

7. Doença autoimune ativa que requer imunossupressão, exceto as seguintes condições:

   1. Pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide sem complicações ativas são elegíveis para o estudo.
   2. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 bem controlado que estão ativamente em regime de insulina são elegíveis para o estudo.

   3. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que todas as condições a seguir sejam atendidas:

      • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteróides tópicos. - Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que exija psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.
8. Metástase cerebral ativa não tratada (pacientes tratados com metástase cerebral dentro de 4 semanas podem ser inscritos)
9. Quaisquer anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago e/ou intestinos.
10. Recebeu fatores estimuladores de colônias (por exemplo, fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos ou eritropoietina recombinante) dentro de 4 semanas.
11. Anteriormente ou atualmente participando de um estudo de tratamento de um agente experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose da terapia anterior ao estudo.
12. Recebeu vacina viva dentro de 30 dias após o início planejado da randomização do estudo. Os pacientes do estudo podem ser vacinados contra a doença do vírus Corona 2019 (COVID-19) usando vacinas autorizadas através dos mecanismos regulatórios apropriados. Nota: as vacinas de ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) e de adenovírus contra a COVID-19 são consideradas não vivas. Se a vacina contra a COVID-19 for administrada em qualquer momento, a data e o nome da localização anatômica da vacina contra a COVID-19 deverão ser inseridos na eCRF.
13. Hipersensibilidade aos componentes do niraparibe ou aos excipientes da formulação.
14. Foi submetido a uma grande cirurgia dentro de 4 semanas após o início da primeira dose do tratamento do estudo ou não se recuperou de quaisquer efeitos de qualquer grande cirurgia.

15. Ter uma segunda malignidade primária. As exceções são as seguintes:

    1. Câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS) da mama, carcinoma endometrial de grau 1 em estágio I
    2. Outros tumores sólidos e linfomas (sem envolvimento da medula óssea) diagnosticados ≥5 anos antes da randomização e tratados sem evidência de recorrência da doença e para os quais não foi aplicada mais de 1 linha de quimioterapia.
16. Pneumonite ativa atual ou qualquer história de pneumonite que requeira esteróides (qualquer dose) ou tratamento imunomodulador dentro de 90 dias do início planejado do estudo.
17. Qualquer doença ou condição concomitante clinicamente significativa (como anemia dependente de transfusão ou trombocitopenia) que possa interferir ou para a qual o tratamento possa interferir na condução do estudo ou que, na opinião do Investigador, represente um risco inaceitável risco para os pacientes deste estudo.
18. Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa dificultar o cumprimento dos requisitos do estudo e/ou procedimentos de acompanhamento. Essas condições devem ser discutidas com os pacientes antes da entrada no estudo.
19. Alto risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado; doença sistêmica não maligna; ou infecção ativa e não controlada (incluindo COVID-19). Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 90 dias), distúrbio convulsivo grave não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, coagulopatia ativa não controlada, distúrbio hemorrágico ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba obter consentimento informado.
20. A hipertensão não controlada definida como PAS>180 e PAD>100 deve receber terapia médica anti-hipertensiva para controle da pressão arterial (para atingir PAS<160 e PAD <90) antes de ser incluída no estudo.
21. Está grávida, amamentando ou espera conceber filhos enquanto recebe o tratamento do estudo e/ou por até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo.

22. Presença de antígeno de superfície da hepatite B ou resultado positivo do teste de anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) na triagem ou nos 3 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. Pacientes com presença de anticorpo central da hepatite B também devem ser excluídos.

    1. NOTA: Pacientes com infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), que atendem aos critérios para terapia anti-HBV podem ser elegíveis se o participante estiver em terapia antiviral supressiva antes do início da terapia contra o câncer.
    2. NOTA: Pacientes com anticorpo VHC positivo devido a doença previamente resolvida podem ser inscritos apenas se for obtido um PCR de RNA VHC negativo confirmatório. Além disso, os pacientes com histórico de infecção pelo VHC podem ser elegíveis se tiverem ambos: terapia curativa completada, carga viral do VHC <limite quantificável.
23. História conhecida de SMD ou LMA

24. São imunocomprometidos. Pacientes com esplenectomia são permitidos. Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido são permitidos se atenderem aos seguintes critérios:

    1. Cluster de diferenciação 4 ≥350/µL e carga viral <400 cópias/mL
    2. Nenhuma história de infecções oportunistas definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida nos 12 meses anteriores à inscrição.
    3. Sem história de malignidade associada ao HIV nos últimos 5 anos. A terapia antirretroviral concomitante de acordo com as Diretrizes mais atuais do National Institutes of Health (NIH) para o uso de agentes antirretrovirais em adultos e adolescentes que vivem com HIV [NIH, 2021] começou >4 semanas antes da inscrição no estudo.
25. Toxicidades prévias de imunoterapia (até resolução para Grau 1 ou melhor)