Niraparib a dostarlimab pro pacienty s MMR-D/MSI-H kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzená nedostatečná oprava mismatch nebo nestabilita mikrosatelitů v pokročilém stádiu kolorektálního karcinomu
2. Měřitelná nemoc podle RECIST v1.1
3. ECOG 0 až 2
4. Věk ≥ 18 let
5. Schopný polykat perorální léky (tablety).
6. Progrese při předchozí léčbě anti-PD1 ± anti-CTLA4.

7. Přiměřená funkce orgánů na základě následujících laboratorních hodnocení:

   1. ANC musí být ≥ 1500/mm3.
   2. Počet krevních destiček musí být ≥ 100 000/mm3.
   3. Počet bílých krvinek ≥ 2,5 × 109 /l
   4. Hemoglobin musí být ≥ 9 g/dl.
   5. Alkalická fosfatáza ≤ 2,5× horní hranice normy (ULN) s výjimkou pacientů s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami, kteří by měli mít ALP ≤ 5,0× ULN.
   6. AST a ALT≤ 2,5× ULN s výjimkou pacientů s dokumentovanými jaterními metastázami, kteří mohou mít AST a/nebo ALT ≤ 5,0× ULN.
   7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud není léčena terapeutickou antikoagulací.
   8. Celkový bilirubin ≤ 1,5× ULN (≤3× ULN, pokud je přítomen Gilbertův syndrom)
   9. Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl nebo 28 g/l
   10. Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice.
8. Pacient, u kterého došlo k progresi onemocnění na předchozí anti-PD1 ± Anti-CTLA v adjuvantním a neoadjuvantním nastavení, je způsobilý být zařazen do této studie bez nutnosti druhé linie imunoterapie pro pokročilé stadium onemocnění.
9. Ženy ve fertilním věku musí používat antikoncepční metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání <1 % ročně), od screeningové návštěvy až po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby, a souhlasit s tím, že nebudou darovat vajíčka (vajíčka , oocyty) za účelem reprodukce v tomto období.
10. Muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaných léků. Muži také musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma. Muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaných léků. Muži také musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma.

Kritéria vyloučení:

1. Více než 2 linie systémové terapie (kromě adjuvantní terapie)
2. Předchozí chemoterapie na bázi oxaliplatiny pro metastatické onemocnění. To vylučuje adjuvantní oxaliplatinu. Pacienti, kteří dostávali chemoterapii na bázi oxaliplatiny pro metastatické onemocnění před stanovením stavu MMR-D/MSI-H (kvůli době obratu testu), mohou být zařazeni, pokud absolvovali 4 nebo méně cyklů léčby oxaliplatinou (každý cyklus je jedna dávka).
3. Více než 1 řada anti-PD1 terapie.
4. Těžká přecitlivělost na monoklonální protilátky anti-PD1 v anamnéze
5. Předchozí PARPi
6. Progrese při chemoterapii na bázi platiny

7. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující potlačení imunity s výjimkou následujících stavů:

   1. Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormon substituční štítné žlázy bez aktivních komplikací.
   2. Do studie jsou vhodní pacienti s dobře kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou aktivně na inzulínovém režimu.

   3. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

      • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy. - Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.
8. Aktivní neléčené mozkové metastázy (mohou být zařazeni pacienti léčení mozkovými metastázami do 4 týdnů)
9. Jakékoli klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku a/nebo střev.
10. Přijaté faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantní erytropoetin) během 4 týdnů.
11. Dříve nebo v současnosti se účastní léčebné studie zkoumané látky během 4 týdnů od první dávky terapie předcházející studii.
12. Obdrželi živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení randomizace studie. Pacienti ve studii mohou být očkováni proti onemocnění Corona virus 2019 (COVID-19) pomocí vakcín schválených prostřednictvím příslušných regulačních mechanismů. Poznámka: Vakcíny obsahující ribonukleovou kyselinu (mRNA) a adenovirové vakcíny COVID-19 jsou považovány za neživé. Pokud je vakcína COVID-19 aplikována kdykoli, musí být v eCRF uvedeno datum, název anatomického umístění vakcíny COVID-19.
13. Hypersenzitivita na složky niraparibu nebo pomocné látky přípravku.
14. Podstoupili větší chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení první dávky hodnocené léčby nebo se nezotavili z žádných účinků žádné větší operace.

15. Mají druhou primární malignitu. Výjimky jsou následující:

    1. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže, kurativně léčená in situ rakovina děložního čípku, duktální karcinom in situ (DCIS) prsu, karcinom endometria 1. stupně stadia I
    2. Jiné solidní nádory a lymfomy (bez postižení kostní dřeně) diagnostikované ≥ 5 let před randomizací a léčené bez známek recidivy onemocnění a u kterých nebyla aplikována více než 1 řada chemoterapie.
16. Současná aktivní pneumonitida nebo jakákoliv anamnéza pneumonitidy vyžadující steroidy (jakékoli dávky) nebo imunomodulační léčbu do 90 dnů od plánovaného zahájení studie.
17. Jakékoli klinicky významné doprovodné onemocnění nebo stav (jako je anémie závislá na transfuzi nebo trombocytopenie), které by mohly narušit nebo u kterých by léčba mohla narušit provádění studie nebo které by podle názoru zkoušejícího představovaly nepřijatelné riziko pro pacienty v této studii.
18. Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování studijních požadavků a/nebo následných postupů. Tyto podmínky by měly být prodiskutovány s pacienty před vstupem do studie.
19. Vysoké zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy; nezhoubné systémové onemocnění; nebo aktivní, nekontrolovaná infekce (včetně COVID-19). Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na nekontrolovanou komorovou arytmii, nedávný (do 90 dnů) infarkt myokardu, nekontrolované závažné záchvatové onemocnění, nestabilní kompresi míchy, syndrom horní duté žíly, aktivní nekontrolovanou koagulopatii, poruchu krvácení nebo jakoukoli psychiatrickou poruchu, která získání informovaného souhlasu.
20. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako SBP>180 a DBP>100 by měla před zařazením do studie dostávat antihypertenzní medikamentózní léčbu pro kontrolu krevního tlaku (k dosažení SBP <160 a DBP <90).
21. Je těhotná, kojí nebo očekává početí během léčby studovanou léčbou a/nebo po dobu až 180 dnů po poslední dávce studované léčby.

22. Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivního výsledku testu na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby. Pacienti s přítomností jádrové protilátky proti hepatitidě B by také měli být vyloučeni.

    1. POZNÁMKA: Pacienti s chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV), kteří splňují kritéria pro léčbu anti-HBV, mohou být způsobilí, pokud je účastník před zahájením léčby rakoviny na supresivní antivirové léčbě.
    2. POZNÁMKA: Pacienti s pozitivní HCV protilátkou v důsledku předchozího vyřešeného onemocnění mohou být zařazeni pouze v případě, že je získána potvrzující negativní HCV RNA PCR. Také pacienti s infekcí HCV v anamnéze mohou být způsobilí, pokud mají obě: dokončenou kurativní terapii, mají virovou zátěž HCV < kvantifikovatelný limit.
23. Známá historie MDS nebo AML

24. Jsou imunokompromitované. Pacienti se splenektomií jsou povoleni. Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) jsou povoleni, pokud splňují následující kritéria:

    1. Shluk diferenciace 4 ≥350/µL a virová zátěž <400 kopií/ml
    2. Bez anamnézy oportunních infekcí definujících syndrom získané imunodeficience během 12 měsíců před zařazením.
    3. Žádná anamnéza malignity související s HIV za posledních 5 let. Souběžná antiretrovirová terapie podle nejaktuálnějších pokynů Národního institutu zdraví (NIH) pro použití antiretrovirových látek u dospělých a dospívajících žijících s HIV [NIH, 2021] začala > 4 týdny před zařazením do studie.
25. Toxicita předchozí imunoterapie (do vymizení na stupeň 1 nebo lepší)