Niraparyb i dostarlimab dla pacjentów z rakiem jelita grubego MMR-D/MSI-H

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzony niedobór naprawy niedopasowań lub niestabilność mikrosatelitarna wysoce zaawansowany rak jelita grubego
2. Mierzalna choroba według RECIST v1.1
3. ECOG 0 do 2
4. Wiek ≥ 18 lat
5. Potrafi połykać leki doustne (tabletki).
6. Progresja po wcześniejszej terapii anty-PD1 ± anty-CTLA4.

7. Prawidłowa czynność narządów na podstawie następujących ocen laboratoryjnych:

   1. ANC musi wynosić ≥ 1500/mm3.
   2. Liczba płytek krwi musi wynosić ≥ 100 000/mm3.
   3. Liczba białych krwinek ≥ 2,5 × 109 /l
   4. Hemoglobina musi wynosić ≥ 9 g/dL.
   5. Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości, u których ALP powinna wynosić ≤ 5,0 × GGN.
   6. AST i ALT ≤ 2,5 × GGN, z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby, u których AST i/lub ALT mogą mieć ≤ 5,0 × GGN.
   7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 x ULN i czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, chyba że stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe.
   8. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN (≤3 × GGN, jeśli występuje zespół Gilberta)
   9. Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl lub 28 g/l
   10. Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min według równania Cockcrofta-Gaulta.
8. Pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby po wcześniejszym leczeniu anty-PD1 ± Anty-CTLA w leczeniu adiuwantowym i neoadjuwantowym, kwalifikują się do włączenia do tego badania bez konieczności stosowania drugiej linii immunoterapii w przypadku zaawansowanej choroby.
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (ze wskaźnikiem niepowodzenia <1% rocznie) od wizyty przesiewowej przez co najmniej 120 dni po ostatniej dawce badanego leku i wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych (komórki jajowe , oocyty) w celu reprodukcji w tym okresie.
10. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni muszą również zgodzić się na nieoddawanie nasienia. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni muszą również zgodzić się na nieoddawanie nasienia.

Kryteria wyłączenia:

1. Więcej niż 2 linie terapii systemowej (z wyłączeniem terapii uzupełniającej)
2. Wcześniejsza chemioterapia oparta na oksaliplatynie z powodu choroby przerzutowej. Nie obejmuje to adiuwanta oksaliplatyny. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię opartą na oksaliplatynie z powodu choroby przerzutowej przed określeniem statusu MMR-D/MSI-H (ze względu na czas realizacji badania) mogą zostać włączeni, jeśli otrzymali 4 lub mniej cykli leczenia oksaliplatyną (każdy cykl to jedna dawka).
3. Więcej niż 1 linia terapii opartej na anty-PD1.
4. Historia ciężkiej nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne anty-PD1
5. Wcześniejszy PARPi
6. Postęp w chemioterapii opartej na platynie

7. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca supresji immunologicznej, z wyjątkiem następujących stanów:

   1. Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy bez aktywnych powikłań.
   2. Do badania kwalifikują się pacjenci z dobrze kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy aktywnie stosują insulinę.

   3. Do badania kwalifikują się pacjenci cierpiący na egzemę, łuszczycę, liszaj pospolity lub bielactwo nabyte wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. wykluczeni są pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów), pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

      • Na początku leczenia choroba jest dobrze kontrolowana i wymagane jest jedynie miejscowe stosowanie kortykosteroidów. - W ciągu ostatnich 12 miesięcy nie wystąpiło ostre zaostrzenie choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub kortykosteroidów o dużej sile lub doustnych.
8. Aktywne nieleczone przerzuty do mózgu (można włączyć pacjentów leczonych z przerzutami do mózgu w ciągu 4 tygodni)
9. Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą zmieniać wchłanianie, takie jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka i (lub) jelit.
10. Otrzymano czynniki stymulujące tworzenie kolonii (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowaną erytropoetynę) w ciągu 4 tygodni.
11. Wcześniej lub obecnie uczestniczysz w badaniu leczenia badanym środkiem w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki terapii poprzedzającej badanie.
12. Otrzymano żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia randomizacji badania. Pacjenci biorący udział w badaniu mogą zostać zaszczepieni przeciwko chorobie wirusowej Corona 2019 (COVID-19) przy użyciu szczepionek dopuszczonych na mocy odpowiednich mechanizmów regulacyjnych. Uwaga: informacyjne szczepionki na bazie kwasu rybonukleinowego (mRNA) i adenowirusa na Covid-19 są uważane za nieżywe. Jeżeli szczepionka przeciwko Covid-19 zostanie podana w dowolnym momencie, w eCRF należy wpisać datę i nazwę lokalizacji anatomicznej szczepionki przeciwko Covid-19.
13. Nadwrażliwość na składniki niraparybu lub substancje pomocnicze preparatu.
14. Przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia pierwszej dawki badanego leku lub nie powrócił do zdrowia po jakichkolwiek poważnych operacjach.

15. Mają drugi pierwotny nowotwór złośliwy. Wyjątki są następujące:

    1. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry, wyleczalnie leczony rak szyjki macicy in situ, rak przewodowy in situ (DCIS) piersi, rak endometrium w stopniu I stopnia 1
    2. Inne guzy lite i chłoniaki (bez zajęcia szpiku kostnego) zdiagnozowane ≥5 lat przed randomizacją i leczone bez cech wznowy choroby, u których zastosowano nie więcej niż 1 linię chemioterapii.
16. Aktualne aktywne zapalenie płuc lub jakiekolwiek zapalenie płuc w wywiadzie wymagające sterydów (dowolna dawka) lub leczenia immunomodulującego w ciągu 90 dni od planowanego rozpoczęcia badania.
17. Jakakolwiek klinicznie istotna współistniejąca choroba lub stan (taki jak niedokrwistość zależna od transfuzji lub trombocytopenia), który mógłby zakłócać przebieg badania lub w przypadku którego leczenie mogłoby zakłócać przebieg badania lub który w opinii Badacza stanowiłby niedopuszczalne ryzyko dla pacjentów biorących udział w tym badaniu.
18. Wszelkie warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które mogą utrudniać przestrzeganie wymogów badania i/lub procedur kontrolnych. Warunki te należy omówić z pacjentami przed przystąpieniem do badania.
19. Wysokie ryzyko zdrowotne spowodowane poważnym, niekontrolowanym schorzeniem; niezłośliwa choroba ogólnoustrojowa; lub aktywna, niekontrolowana infekcja (w tym COVID-19). Przykłady obejmują między innymi niekontrolowaną arytmię komorową, niedawny (w ciągu 90 dni) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, aktywną niekontrolowaną koagulopatię, zaburzenia krwawienia lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskania świadomej zgody.
20. Niekontrolowane nadciśnienie, zdefiniowane jako SBP>180 i DBP>100, przed włączeniem do badania powinno otrzymać leczenie przeciwnadciśnieniowe w celu kontroli ciśnienia krwi (w celu osiągnięcia SBP<160 i DBP <90).
21. Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się począć dzieci w trakcie przyjmowania badanego leku i/lub przez okres do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

22. Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub dodatni wynik testu na przeciwciała wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku. Należy również wykluczyć pacjentów z obecnością przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B.

    1. UWAGA: Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), którzy spełniają kryteria terapii anty-HBV, mogą się kwalifikować, jeśli przed rozpoczęciem terapii przeciwnowotworowej stosowali supresyjną terapię przeciwwirusową.
    2. UWAGA: Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami przeciwko HCV w związku z wcześniejszym wygojeniem choroby mogą zostać włączeni tylko wtedy, gdy uzyskają potwierdzający ujemny wynik PCR RNA HCV. Ponadto do badania mogą kwalifikować się pacjenci z zakażeniem HCV w wywiadzie, jeśli: ukończyli leczenie lecznicze, miano wirusa HCV wynosi <wymierny limit.
23. Znana historia MDS lub AML

24. Mają obniżoną odporność. Dopuszczalni są pacjenci ze splenektomią. Dopuszcza się pacjentów ze stwierdzonym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), jeśli spełniają następujące kryteria:

    1. Klaster różnicowania 4 ≥350/µL i wiremia <400 kopii/ml
    2. Brak historii zakażeń oportunistycznych definiujących zespół nabytego niedoboru odporności w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania.
    3. Brak historii nowotworu złośliwego związanego z HIV w ciągu ostatnich 5 lat. Jednoczesne leczenie przeciwretrowirusowe zgodnie z najnowszymi wytycznymi Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) dotyczącymi stosowania środków przeciwretrowirusowych u dorosłych i młodzieży żyjącej z HIV [NIH, 2021] rozpoczęło się > 4 tygodnie przed włączeniem do badania.
25. Toksyczność wynikająca z wcześniejszej immunoterapii (do ustąpienia do stopnia 1. lub lepszego)