Niraparib e Dostarlimab per pazienti con tumori del colon-retto MMR-D/MSI-H

Criterio di inclusione:

1. Carcinoma del colon-retto in stadio avanzato avanzato o carente di riparazione del mismatch confermato istologicamente o instabilità dei microsatelliti
2. Malattia misurabile secondo RECIST v1.1
3. ECOG da 0 a 2
4. Età ≥ 18 anni
5. In grado di ingoiare farmaci per via orale (compresse).
6. Progressione rispetto alla precedente terapia anti-PD1 ± anti-CTLA4.

7. Funzione organica adeguata sulla base delle seguenti valutazioni di laboratorio:

   1. L'ANC deve essere ≥ 1500/mm3.
   2. La conta piastrinica deve essere ≥ 100.000/mm3.
   3. Conta leucocitaria ≥ 2,5 × 109 /l
   4. L'emoglobina deve essere ≥ 9 g/dl.
   5. Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche o ossee documentate che dovrebbero avere ALP ≤ 5,0 × ULN.
   6. AST e ALT ≤ 2,5 × ULN ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche documentate che possono avere AST e/o ALT ≤ 5,0 × ULN.
   7. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che non si riceva un trattamento con anticoagulanti terapeutici.
   8. Bilirubina totale ≤ 1,5× ULN (≤ 3× ULN se è presente la sindrome di Gilbert)
   9. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dL o 28 g/L
   10. Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault.
8. I pazienti che hanno manifestato progressione della malattia con precedenti trattamenti anti-PD1 ± Anti-CTLA in ambito adiuvante e neoadiuvante sono idonei a essere arruolati in questo studio senza necessità di una seconda linea di immunoterapia per la malattia in stadio avanzato.
9. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% annuo), dalla visita di screening fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e accettare di non donare ovociti (ovuli , ovociti) ai fini della riproduzione durante questo periodo.
10. Gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione per tutta la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio. Anche gli uomini devono accettare di non donare lo sperma. Gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione per tutta la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio. Anche gli uomini devono accettare di non donare lo sperma.

Criteri di esclusione:

1. Più di 2 linee di terapia sistemica (esclusa la terapia adiuvante)
2. Precedente chemioterapia a base di oxaliplatino per malattia metastatica. Ciò esclude l’adiuvante oxaliplatino. I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia a base di oxaliplatino per la malattia metastatica prima della determinazione dello stato MMR-D/MSI-H (a causa del tempo di risposta al test) possono essere arruolati se hanno ricevuto 4 o meno cicli di trattamento con oxaliplatino (ogni ciclo corrisponde a una dose).
3. Più di 1 linea di terapia basata su anti-PD1.
4. Anamnesi di grave ipersensibilità agli anticorpi monoclonali anti-PD1
5. Precedente PARPi
6. Progressione con la chemioterapia a base di platino

7. Malattia autoimmune attiva che richiede la soppressione immunitaria tranne le seguenti condizioni:

   1. Sono idonei allo studio i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumono l'ormone sostitutivo della tiroide senza una complicanza attiva.
   2. Sono idonei per lo studio i pazienti con diabete mellito di tipo 1 ben controllato che seguono attivamente un regime insulinico.

   3. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine solo con manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono idonei per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

      • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici. - Nessun verificarsi di esacerbazioni acute della condizione di base che hanno richiesto psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti.
8. Metastasi cerebrali attive non trattate (è possibile arruolare pazienti con metastasi cerebrali trattate entro 4 settimane)
9. Qualsiasi anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l’assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco e/o dell’intestino.
10. Hanno ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad esempio, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) entro 4 settimane.
11. Partecipano in precedenza o stanno attualmente partecipando a uno studio sul trattamento di un agente sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di terapia precedente lo studio.
12. Ricevuto vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della randomizzazione dello studio. I pazienti in studio possono essere vaccinati contro la malattia da Corona virus 2019 (COVID-19) utilizzando vaccini autorizzati tramite gli appropriati meccanismi normativi. Nota: i vaccini contro il COVID-19 a base di acido ribonucleico messaggero (mRNA) e adenovirali sono considerati non vivi. In caso di somministrazione del vaccino anti-COVID-19 in qualsiasi momento, nella eCRF dovrà essere inserita la data, il nome della sede anatomica del vaccino anti-COVID-19.
13. Ipersensibilità ai componenti di niraparib o agli eccipienti della formulazione.
14. Sono stati sottoposti a un intervento chirurgico importante entro 4 settimane dall'inizio della prima dose del trattamento in studio o non si sono ripresi dagli effetti di un intervento chirurgico importante.

15. Avere un secondo tumore maligno primario. Le eccezioni sono le seguenti:

    1. Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS) della mammella, carcinoma endometriale di stadio I di grado 1
    2. Altri tumori solidi e linfomi (senza coinvolgimento del midollo osseo) diagnosticati ≥ 5 anni prima della randomizzazione e trattati senza evidenza di recidiva della malattia e per i quali non è stata applicata più di 1 linea di chemioterapia.
16. Polmonite attiva in corso o qualsiasi storia di polmonite che richieda steroidi (qualsiasi dose) o trattamento immunomodulatore entro 90 giorni dall'inizio previsto dello studio.
17. Qualsiasi malattia o condizione concomitante clinicamente significativa (come anemia o trombocitopenia trasfusione-dipendente) che potrebbe interferire con, o per la quale il trattamento potrebbe interferire con, la conduzione dello studio o che, a giudizio dello sperimentatore, rappresenterebbe un ostacolo inaccettabile rischio per i pazienti in questo studio.
18. Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che potenzialmente ostacoli il rispetto dei requisiti dello studio e/o delle procedure di follow-up. Tali condizioni dovrebbero essere discusse con i pazienti prima dell’ingresso nello studio.
19. Rischio medico elevato dovuto a un disturbo medico grave e incontrollato; malattia sistemica non maligna; o infezione attiva e non controllata (incluso COVID-19). Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare non controllata, infarto miocardico recente (entro 90 giorni), disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, coagulopatia attiva non controllata, disturbo emorragico o qualsiasi disturbo psichiatrico che impedisca ottenere il consenso informato.
20. L'ipertensione non controllata definita come PAS>180 e PAD>100 deve ricevere una terapia medica antipertensiva per il controllo della pressione sanguigna (per raggiungere PAS<160 e PAD<90) prima di essere arruolato nello studio.
21. È incinta, sta allattando o sta aspettando di concepire bambini durante il trattamento in studio e/o fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

22. Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B o di un risultato positivo del test sugli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Dovrebbero essere esclusi anche i pazienti con presenza di anticorpi core dell’epatite B.

    1. NOTA: i pazienti con infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), che soddisfano i criteri per la terapia anti-HBV, possono essere idonei se il partecipante è in terapia antivirale soppressiva prima dell'inizio della terapia antitumorale.
    2. NOTA: i pazienti con anticorpi HCV positivi a causa di una malattia precedentemente risolta possono essere arruolati solo se si ottiene una PCR HCV RNA negativa di conferma. Inoltre, i pazienti con una storia di infezione da HCV possono essere idonei se hanno entrambi: terapia curativa completata, carica virale HCV <limite quantificabile.
23. Storia nota di MDS o AML

24. Sono immunocompromessi. Sono ammessi i pazienti sottoposti a splenectomia. I pazienti con virus noto dell'immunodeficienza umana (HIV) sono ammessi se soddisfano i seguenti criteri:

    1. Cluster di differenziazione 4 ≥350/μL e carica virale <400 copie/ml
    2. Nessuna storia di infezioni opportunistiche che definiscano la sindrome da immunodeficienza acquisita nei 12 mesi precedenti l'arruolamento.
    3. Nessuna storia di tumori maligni associati all'HIV negli ultimi 5 anni. La terapia antiretrovirale concomitante secondo le più recenti linee guida del National Institutes of Health (NIH) per l'uso di agenti antiretrovirali negli adulti e negli adolescenti che vivono con l'HIV [NIH, 2021] è iniziata più di 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
25. Precedenti tossicità immunoterapeutiche (fino alla risoluzione al Grado 1 o migliore)