Niraparib och Dostarlimab för patienter med MMR-D/MSI-H kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad felmatchning reparationsbrist eller mikrosatellitinstabilitet högt framskridet stadium kolorektal cancer
2. Mätbar sjukdom per RECIST v1.1
3. ECOG 0 till 2
4. Ålder ≥ 18 år
5. Kan svälja oral medicin (tabletter).
6. Progression på tidigare anti-PD1 ± anti-CTLA4-terapi.

7. Tillräcklig organfunktion baserat på följande labbbedömningar:

   1. ANC måste vara ≥ 1500/mm3.
   2. Trombocytantalet måste vara ≥ 100 000/mm3.
   3. Antal vita blodkroppar ≥ 2,5 × 109 /L
   4. Hemoglobin måste vara ≥ 9 g/dL.
   5. Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5× övre normalgräns (ULN) med undantag för patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser som bör ha ALP ≤ 5,0× ULN.
   6. ASAT och ALAT≤ 2,5× ULN med undantag för patienter med dokumenterade levermetastaser som kan ha ASAT och/eller ALAT ≤ 5,0× ULN.
   7. Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 x ULN och partiell tromboplastintid (PTT) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN om inte behandlas med terapeutisk antikoagulering.
   8. Totalt bilirubin ≤ 1,5× ULN (≤3× ULN om Gilberts syndrom föreligger)
   9. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL eller 28 g/L
   10. Kreatininclearance ≥ 60 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation.
8. Patienter som upplevt sjukdomsprogression på tidigare anti-PD1 ± Anti-CTLA i adjuvanta och neoadjuvanta inställningarna är berättigade att inkluderas i denna studie utan krav på en andra linje av immunterapi för sjukdom i avancerad stadium.
9. Kvinnor i fertil ålder måste använda en preventivmetod som är mycket effektiv (med en misslyckandefrekvens på <1 % per år), från screeningbesöket till minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och samtycker till att inte donera ägg (ägg). , oocyter) för reproduktion under denna period.
10. Män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel under hela försökets deltagande och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedel. Män måste också gå med på att inte donera spermier. Män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel under hela försökets deltagande och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedel. Män måste också gå med på att inte donera spermier.

Exklusions kriterier:

1. Mer än 2 rader av systemisk terapi (exklusive adjuvant terapi)
2. Tidigare oxaliplatinbaserad kemoterapi för metastaserande sjukdom. Detta utesluter adjuvans oxaliplatin. Patienter som fick oxaliplatinbaserad kemoterapi för metastaserande sjukdom före bestämning av MMR-D/MSI-H-status (på grund av testets behandlingstid) kan inkluderas om de fick 4 eller mindre cykler av oxaliplatinbehandling (varje cykel är en dos).
3. Mer än 1 rad anti-PD1-baserad terapi.
4. Anamnes med allvarlig överkänslighet mot anti-PD1 monoklonala antikroppar
5. Tidigare PARPi
6. Progression på platinabaserad kemoterapi

7. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver immunsuppression förutom följande tillstånd:

   1. Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon utan aktiv komplikation är berättigade till studien.
   2. Patienter med välkontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är aktivt på en insulinkur är berättigade till studien.

   3. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

      • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast topikala kortikosteroider. - Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna.
8. Aktiv obehandlad hjärnmetastas (patienter behandlade hjärnmetastaser inom 4 veckor kan registreras)
9. Alla kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage och/eller tarmar.
10. Fick kolonistimulerande faktorer (t.ex. granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor eller rekombinant erytropoietin) inom 4 veckor.
11. Tidigare eller för närvarande deltar i en behandlingsstudie av ett prövningsmedel inom 4 veckor efter den första terapidosen som föregår studien.
12. Fick levande vaccin inom 30 dagar efter planerad randomisering av studien. Studiepatienter kan vaccineras mot Corona virus sjukdom 2019 (COVID-19) med vacciner godkända via lämpliga regleringsmekanismer. Obs: budbärarribonukleinsyra (mRNA) och adenoviralt baserade covid-19-vacciner anses vara icke-levande. Om covid-19-vaccin administreras när som helst, måste datumet, namnet på covid-19-vaccinets anatomiska plats, anges i eCRF.
13. Överkänslighet mot komponenterna i niraparib eller formuleringens hjälpämnen.
14. Genomgått en större operation inom 4 veckor efter påbörjad första dos av studiebehandlingen eller har inte återhämtat sig från några effekter av någon större operation.

15. Har en andra primär malignitet. Undantag är följande:

    1. Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS) i bröstet, stadium I grad 1 endometriekarcinom
    2. Andra solida tumörer och lymfom (utan benmärgspåverkan) diagnostiserade ≥5 år före randomisering och behandlade utan tecken på återfall av sjukdomen och för vilka inte mer än 1 rad kemoterapi användes.
16. Aktuell aktiv pneumonit eller någon historia av pneumonit som kräver steroider (valfri dos) eller immunmodulerande behandling inom 90 dagar efter planerad start av studien.
17. Alla kliniskt signifikanta samtidiga sjukdomar eller tillstånd (såsom transfusionsberoende anemi eller trombocytopeni) som skulle kunna störa eller för vilka behandlingen kan störa genomförandet av studien eller som skulle, enligt utredarens åsikt, utgöra en oacceptabel risk för patienterna i denna studie.
18. Alla psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studiekraven och/eller uppföljningsprocedurerna. Dessa tillstånd bör diskuteras med patienterna innan studiestart.
19. Hög medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning; icke-malign systemisk sjukdom; eller aktiv, okontrollerad infektion (inklusive COVID-19). Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 90 dagar) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, aktiv okontrollerad koagulopati, blödningsrubbning eller någon annan psykiatrisk störning inhämta informerat samtycke.
20. Okontrollerad hypertoni definierad som SBP>180 och DBP>100 bör få antihypertensiv medicinsk behandling för blodtryckskontroll (för att uppnå SBP <160 och DBP <90) innan de skrivs in i studien.
21. Är gravid, ammar eller förväntar sig att bli gravid under studiebehandling och/eller i upp till 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

22. Närvaro av hepatit B-ytantigen eller ett positivt testresultat för hepatit C-virus (HCV) antikroppstest vid screening eller inom 3 månader före första dos av studiebehandlingen. Patienter med förekomst av hepatit B-kärnantikropp bör också uteslutas.

    1. OBS: Patienter med kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion som uppfyller kriterierna för anti-HBV-behandling kan vara berättigade om deltagaren går på en suppressiv antiviral terapi innan cancerbehandling påbörjas.
    2. OBS: Patienter med positiv HCV-antikropp på grund av tidigare löst sjukdom kan endast registreras om en bekräftande negativ HCV RNA PCR erhålls. Patienter med en historia av HCV-infektion kan också vara berättigade om de har både: avslutad kurativ terapi, har en HCV-virusmängd <kvantifierbar gräns.
23. Känd historia av MDS eller AML

24. Är immunförsvagade. Patienter med splenektomi är tillåtna. Patienter med känt humant immunbristvirus (HIV) är tillåtna om de uppfyller följande kriterier:

    1. Differentieringskluster 4 ≥350/µL och virusmängd <400 kopior/ml
    2. Ingen historia av förvärvat immunbristsyndrom-definierande opportunistiska infektioner inom 12 månader före inskrivning.
    3. Ingen historia av HIV-associerad malignitet under de senaste 5 åren. Samtidig antiretroviral behandling enligt de senaste riktlinjerna från National Institutes of Health (NIH) för användning av antiretrovirala medel hos vuxna och ungdomar som lever med HIV [NIH, 2021] påbörjades >4 veckor före studieregistreringen.
25. Tidigare immunterapitoxiciteter (tills upplösning till grad 1 eller bättre)