Niraparib und Dostarlimab für Patienten mit MMR-D/MSI-H-Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigter Mangel an Fehlpaarungsreparatur oder Mikrosatelliteninstabilität im fortgeschrittenen Stadium des Darmkrebses
2. Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1
3. ECOG 0 bis 2
4. Alter ≥ 18 Jahre
5. Kann orale Medikamente (Tabletten) schlucken.
6. Progression unter vorheriger Anti-PD1 ± Anti-CTLA4-Therapie.

7. Angemessene Organfunktion basierend auf den folgenden Laboruntersuchungen:

   1. ANC muss ≥ 1500/mm3 sein.
   2. Die Thrombozytenzahl muss ≥ 100.000/mm3 betragen.
   3. Leukozytenzahl ≥ 2,5 × 109 /L
   4. Der Hämoglobinwert muss ≥ 9 g/dl betragen.
   5. Alkalische Phosphatase ≤ 2,5× Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit Ausnahme von Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen, die einen ALP ≤ 5,0× ULN haben sollten.
   6. AST und ALT ≤ 2,5 × ULN, mit Ausnahme von Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen, die möglicherweise AST und/oder ALT ≤ 5,0 × ULN haben.
   7. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, Sie erhalten eine Behandlung mit therapeutischer Antikoagulation.
   8. Gesamtbilirubin ≤ 1,5× ULN (≤ 3× ULN, wenn Gilbert-Syndrom vorliegt)
   9. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl oder 28 g/l
   10. Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Gleichung.
8. Patienten, bei denen unter vorheriger Behandlung mit Anti-PD1 ± Anti-CTLA im adjuvanten und neoadjuvanten Setting eine Krankheitsprogression eingetreten ist, können in diese Studie aufgenommen werden, ohne dass eine zweite Immuntherapielinie für fortgeschrittene Krankheitsstadien erforderlich ist.
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vom Screening-Besuch bis mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr) und sich damit einverstanden erklären, keine Eizellen (Eizellen) zu spenden , Eizellen) zum Zweck der Fortpflanzung in diesem Zeitraum.
10. Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Männer müssen außerdem zustimmen, kein Sperma zu spenden. Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Männer müssen außerdem zustimmen, kein Sperma zu spenden.

Ausschlusskriterien:

1. Mehr als 2 Linien systemischer Therapie (ausgenommen adjuvante Therapie)
2. Vorherige Oxaliplatin-basierte Chemotherapie bei metastasierender Erkrankung. Davon ausgenommen ist das adjuvante Oxaliplatin. Patienten, die vor der Bestimmung des MMR-D/MSI-H-Status (aufgrund der Testdurchlaufzeit) eine Chemotherapie auf Oxaliplatin-Basis gegen metastasierende Erkrankung erhalten haben, können aufgenommen werden, wenn sie 4 oder weniger Zyklen einer Oxaliplatin-Behandlung erhalten haben (jeder Zyklus ist eine Dosis).
3. Mehr als eine Anti-PD1-basierte Therapielinie.
4. Schwere Überempfindlichkeit gegen monoklonale Anti-PD1-Antikörper in der Vorgeschichte
5. Vorheriges PARPi
6. Fortschritte bei der platinbasierten Chemotherapie

7. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine Immunsuppression erfordert, mit Ausnahme der folgenden Erkrankungen:

   1. Für die Studie geeignet sind Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone ohne aktive Komplikation erhalten.
   2. Für die Studie geeignet sind Patienten mit gut kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die aktiv eine Insulintherapie erhalten.

   3. Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

      • Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur topische Kortikosteroide. - Kein Auftreten akuter Exazerbationen der Grunderkrankung, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erfordern.
8. Aktive unbehandelte Hirnmetastasen (Patienten, die innerhalb von 4 Wochen Hirnmetastasen behandelt haben, können aufgenommen werden)
9. Alle klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Resorption verändern können, wie z. B. ein Malabsorptionssyndrom oder eine größere Resektion des Magens und/oder Darms.
10. Erhaltene koloniestimulierende Faktoren (z. B. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoietin) innerhalb von 4 Wochen.
11. Zuvor oder derzeit an einer Behandlungsstudie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Therapiedosis vor der Studie teilnehmen.
12. Sie haben innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Randomisierung der Studie einen Lebendimpfstoff erhalten. Studienpatienten können mit Impfstoffen, die über die entsprechenden Regulierungsmechanismen zugelassen sind, gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) geimpft werden. Hinweis: Boten-Ribonukleinsäure (mRNA) und adenovirale COVID-19-Impfstoffe gelten als nicht lebend. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt eine COVID-19-Impfung verabreicht wird, müssen das Datum und der Name des anatomischen Ortes der COVID-19-Impfung in das eCRF eingegeben werden.
13. Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile von Niraparib oder die sonstigen Bestandteile der Formulierung.
14. sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der ersten Dosis der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen haben oder sich von den Auswirkungen einer größeren Operation nicht erholt haben.

15. Sie haben ein zweites primäres Malignom. Ausnahmen sind folgende:

    1. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter in situ-Zervixkarzinom, duktales Karzinom in situ (DCIS) der Brust, Endometriumkarzinom Grad 1 im Stadium I
    2. Andere solide Tumoren und Lymphome (ohne Knochenmarksbeteiligung), die ≥ 5 Jahre vor der Randomisierung diagnostiziert und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit behandelt wurden und bei denen nicht mehr als eine Chemotherapielinie angewendet wurde.
16. Aktuelle aktive Pneumonitis oder eine Pneumonitis in der Vorgeschichte, die Steroide (jede Dosis) oder eine immunmodulatorische Behandlung innerhalb von 90 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studie erfordert.
17. Jede klinisch bedeutsame Begleiterkrankung oder -erkrankung (z. B. transfusionsabhängige Anämie oder Thrombozytopenie), die die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte oder bei der die Behandlung die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnte oder die nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Problem darstellen würde Risiko für die Patienten in dieser Studie.
18. Alle psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung der Studienanforderungen und/oder der Nachsorgeverfahren behindern. Diese Bedingungen sollten vor Studienbeginn mit den Patienten besprochen werden.
19. Hohes medizinisches Risiko aufgrund einer schwerwiegenden, unkontrollierten medizinischen Störung; nichtmaligne systemische Erkrankung; oder aktive, unkontrollierte Infektion (einschließlich COVID-19). Beispiele hierfür sind unter anderem unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, ein kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) erlittener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, aktive unkontrollierte Koagulopathie, Blutgerinnungsstörung oder jede psychiatrische Störung, die dies verhindert Einholen einer Einverständniserklärung.
20. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als SBP > 180 und DBP > 100, sollte vor der Aufnahme in die Studie eine blutdrucksenkende medizinische Therapie zur Blutdruckkontrolle erhalten (um SBP < 160 und DBP < 90 zu erreichen).
21. Ist während der Studienmedikation und/oder bis zu 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation schwanger, stillt oder erwartet eine Schwangerschaft.

22. Vorhandensein eines Hepatitis-B-Oberflächenantigens oder eines positiven Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertestergebnisses beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Patienten mit einem Hepatitis-B-Core-Antikörper sollten ebenfalls ausgeschlossen werden.

    1. HINWEIS: Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion, die die Kriterien für eine Anti-HBV-Therapie erfüllen, können teilnahmeberechtigt sein, wenn der Teilnehmer vor Beginn der Krebstherapie eine supprimierende antivirale Therapie erhält.
    2. HINWEIS: Patienten mit positiven HCV-Antikörpern aufgrund einer zuvor abgeheilten Krankheit können nur aufgenommen werden, wenn eine bestätigende negative HCV-RNA-PCR durchgeführt wird. Auch Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte können geeignet sein, wenn sie beides haben: eine abgeschlossene kurative Therapie und eine HCV-Viruslast < quantifizierbarer Grenze haben.
23. Bekannte Vorgeschichte von MDS oder AML

24. Sind immungeschwächt. Patienten mit Splenektomie sind zugelassen. Patienten mit bekanntem humanem Immundefizienzvirus (HIV) werden zugelassen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

    1. Differenzierungscluster 4 ≥350/µL und Viruslast <400 Kopien/ml
    2. Keine Vorgeschichte von opportunistischen Infektionen, die das erworbene Immunschwächesyndrom definieren, innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung.
    3. Keine Vorgeschichte von HIV-assoziierten Malignomen in den letzten 5 Jahren. Die gleichzeitige antiretrovirale Therapie gemäß den aktuellsten Richtlinien der National Institutes of Health (NIH) für den Einsatz antiretroviraler Wirkstoffe bei Erwachsenen und Jugendlichen mit HIV [NIH, 2021] begann >4 Wochen vor Studieneinschluss.
25. Vorherige Immuntherapie-Toxizitäten (bis zum Abklingen auf Grad 1 oder besser)