Niraparib og Dostarlimab til patienter med MMR-D/MSI-H kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet mismatch reparation mangelfuld eller mikrosatellit ustabilitet høj fremskreden stadium kolorektal cancer
2. Målbar sygdom pr. RECIST v1.1
3. ECOG 0 til 2
4. Alder ≥ 18 år
5. I stand til at sluge oral medicin (tabletter).
6. Progression på tidligere anti-PD1 ± anti-CTLA4 behandling.

7. Tilstrækkelig organfunktion baseret på følgende laboratorievurderinger:

   1. ANC skal være ≥ 1500/mm3.
   2. Trombocyttallet skal være ≥ 100.000/mm3.
   3. WBC-tal ≥ 2,5 × 109 /L
   4. Hæmoglobin skal være ≥ 9 g/dL.
   5. Alkalisk fosfatase ≤ 2,5× øvre normalgrænse (ULN) med undtagelse af patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser, som bør have ALP ≤ 5,0× ULN.
   6. ASAT og ALAT≤ 2,5× ULN med undtagelse af patienter med dokumenterede levermetastaser, som kan have ASAT og/eller ALAT ≤ 5,0× ULN.
   7. International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN og partiel tromboplastintid (PTT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre du modtager behandling med terapeutisk antikoagulering.
   8. Total bilirubin ≤ 1,5× ULN (≤3× ULN hvis Gilbert syndrom er til stede)
   9. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL eller 28 g/L
   10. Kreatininclearance ≥ 60 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen.
8. Patienter, der har oplevet progression af sygdom på tidligere anti-PD1 ± Anti-CTLA i adjuverende og neoadjuverende indstillinger, er berettiget til at blive indskrevet i dette forsøg uden krav om en anden linje af immunterapi for sygdom i fremskreden stadium.
9. Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge en præventionsmetode, der er yderst effektiv (med en fejlrate på <1 % om året), fra screeningsbesøget til mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og accepterer ikke at donere æg (æg) , oocytter) med henblik på reproduktion i denne periode.
10. Mænd skal acceptere at bruge passende prævention under forsøgets deltagelse og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler. Mænd skal også acceptere ikke at donere sæd. Mænd skal acceptere at bruge passende prævention under forsøgets deltagelse og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidler. Mænd skal også acceptere ikke at donere sæd.

Ekskluderingskriterier:

1. Mere end 2 linjer med systemisk terapi (eksklusive adjuverende terapi)
2. Tidligere oxaliplatin-baseret kemoterapi for metastatisk sygdom. Dette udelukker adjuvans oxaliplatin. Patienter, der modtog oxaliplatin-baseret kemoterapi for metastatisk sygdom før bestemmelse af MMR-D/MSI-H-status (på grund af testens behandlingstid), kan tilmeldes, hvis de modtog 4 eller færre cyklusser med oxaliplatinbehandling (hver cyklus er én dosis).
3. Mere end 1 linje af anti-PD1-baseret behandling.
4. Anamnese med svær overfølsomhed over for anti-PD1 monoklonale antistoffer
5. Tidligere PARPi
6. Progression på platin-baseret kemoterapi

7. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver immunsuppression undtagen følgende tilstande:

   1. Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon uden en aktiv komplikation, er kvalificerede til undersøgelsen.
   2. Patienter med velkontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er aktivt på en insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.

   3. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

      • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topikale kortikosteroider. - Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.
8. Aktiv ubehandlet hjernemetastase (patienter behandlet hjernemetastaser inden for 4 uger kan tilmeldes)
9. Alle klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave og/eller tarm.
10. Modtog kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytmakrofag kolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger.
11. Tidligere eller i øjeblikket deltager i en behandlingsundersøgelse af et forsøgsmiddel inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen forud for undersøgelsen.
12. Modtog levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studierandomisering. Studiepatienter kan vaccineres mod Corona virus sygdom 2019 (COVID-19) ved hjælp af vacciner godkendt via de relevante reguleringsmekanismer. Bemærk: messenger-ribonukleinsyre (mRNA) og adenoviral-baserede COVID-19-vacciner betragtes som ikke-levende. Hvis COVID-19-vaccine administreres på noget tidspunkt, skal datoen, navnet på den anatomiske placering af COVID-19-vaccinen, indtastes i eCRF.
13. Overfølsomhed over for komponenterne i niraparib eller formuleringshjælpestofferne.
14. Gennemgået en større operation inden for 4 uger efter påbegyndelse af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller er ikke kommet sig over nogen virkninger af nogen større operation.

15. Har en anden primær malignitet. Undtagelser er følgende:

    1. Tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS) i brystet, stadium I grad 1 endometriekarcinom
    2. Andre solide tumorer og lymfomer (uden knoglemarvsinvolvering) diagnosticeret ≥5 år før randomisering og behandlet uden tegn på sygdomsfornyelse, og for hvem der ikke blev anvendt mere end 1 linje kemoterapi.
16. Aktuel aktiv pneumonitis eller enhver historie med pneumonitis, der kræver steroider (en hvilken som helst dosis) eller immunmodulerende behandling inden for 90 dage efter planlagt start af undersøgelsen.
17. Enhver klinisk signifikant samtidig sygdom eller tilstand (såsom transfusionsafhængig anæmi eller trombocytopeni), der kan interferere med eller for hvilke behandlingen kan interferere med gennemførelsen af ​​undersøgelsen, eller som efter investigators mening ville udgøre en uacceptabel risiko for patienterne i denne undersøgelse.
18. Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelseskravene og/eller opfølgningsprocedurerne. Disse forhold bør diskuteres med patienterne, før studiestart.
19. Høj medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse; ikke-malign systemisk sygdom; eller aktiv, ukontrolleret infektion (herunder COVID-19). Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 90 dage) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, aktiv ukontrolleret koagulopati, blødningsforstyrrelse eller en hvilken som helst psykiatrisk lidelse. indhente informeret samtykke.
20. Ukontrolleret hypertension defineret som SBP>180 og DBP>100 bør modtage antihypertensiv medicinsk behandling til blodtrykskontrol (for at opnå SBP <160 og DBP <90), før de optages i undersøgelsen.
21. Er gravid, ammer eller forventer at blive gravide, mens de modtager undersøgelsesbehandling og/eller i op til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

22. Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen eller et positivt hepatitis C virus (HCV) antistoftestresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling. Patienter med tilstedeværelse af hepatitis B-kerneantistof bør også udelukkes.

    1. BEMÆRK: Patienter med kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, som opfylder kriterierne for anti-HBV-behandling, kan være berettigede, hvis deltageren er i en suppressiv antiviral behandling før påbegyndelse af cancerterapi.
    2. BEMÆRK: Patienter med positivt HCV-antistof på grund af tidligere løst sygdom kan kun indskrives, hvis der opnås en bekræftende negativ HCV RNA PCR. Patienter med en anamnese med HCV-infektion kan også være berettigede, hvis de har begge: afsluttet helbredende behandling, har en HCV-virusbelastning <kvantificerbar grænse.
23. Kendt historie med MDS eller AML

24. Er immunkompromitterede. Patienter med splenektomi er tilladt. Patienter med kendt human immundefektvirus (HIV) er tilladt, hvis de opfylder følgende kriterier:

    1. Klynge af differentiering 4 ≥350/µL og viral belastning <400 kopier/ml
    2. Ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom-definerende opportunistiske infektioner inden for 12 måneder før indskrivning.
    3. Ingen historie med HIV-associeret malignitet i de sidste 5 år. Samtidig antiretroviral terapi i henhold til de seneste retningslinjer fra National Institutes of Health (NIH) for brug af antiretrovirale midler hos voksne og unge, der lever med HIV [NIH, 2021] startede >4 uger før studieindskrivning.
25. Tidligere immunterapitoksiciteter (indtil opløsning til grad 1 eller bedre)