Нирапариб и Достарлимаб для пациентов с колоректальным раком MMR-D/MSI-H

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный дефицит репарации несоответствия или микросателлитная нестабильность, высокая стадия колоректального рака
2. Измеримое заболевание согласно RECIST v1.1
3. ЭКОГ от 0 до 2
4. Возраст ≥ 18 лет
5. Способен глотать пероральные препараты (таблетки).
6. Прогрессирование на фоне предшествующей терапии анти-PD1 ± анти-CTLA4.

7. Адекватная функция органов на основании следующих лабораторных оценок:

   1. ANC должно быть ≥ 1500/мм3.
   2. Количество тромбоцитов должно быть ≥ 100 000/мм3.
   3. Количество лейкоцитов ≥ 2,5 × 109 /л
   4. Гемоглобин должен быть ≥ 9 г/дл.
   5. Щелочная фосфатаза < 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с подтвержденными метастазами в печени или костях, у которых уровень ЩФ должен быть < 5,0 × ВГН.
   6. АСТ и АЛТ<2,5×ВГН, за исключением пациентов с подтвержденными метастазами в печени, у которых АСТ и/или АЛТ может быть <5,0×ВГН.
   7. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 x ВГН и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, если не проводится лечение терапевтическими антикоагулянтами.
   8. Общий билирубин ≤ 1,5× ВГН (≤3× ВГН при наличии синдрома Жильбера)
   9. Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл или 28 г/л
   10. Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.
8. Пациент, у которого наблюдалось прогрессирование заболевания при предшествующем приеме анти-PD1 ± Анти-CTLA в адъювантной и неоадъювантной терапии, имеет право быть включенным в это исследование без необходимости проведения второй линии иммунотерапии на поздней стадии заболевания.
9. Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (с частотой неудач <1% в год) с момента скринингового визита в течение как минимум 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата и согласиться не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки). , ооциты) с целью размножения в этот период.
10. Мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов. Мужчины также должны согласиться не сдавать сперму. Мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов. Мужчины также должны согласиться не сдавать сперму.

Критерий исключения:

1. Более 2 линий системной терапии (исключая адъювантную терапию)
2. Предыдущая химиотерапия на основе оксалиплатина при метастатическом заболевании. Это исключает адъювантный оксалиплатин. Пациенты, которые получали химиотерапию на основе оксалиплатина по поводу метастатического заболевания до определения статуса MMR-D/MSI-H (в связи с длительностью анализа), могут быть включены в исследование, если они прошли 4 или менее цикла лечения оксалиплатином (каждый цикл представляет собой одну дозу).
3. Более 1 линии терапии на основе анти-PD1.
4. В анамнезе тяжелая гиперчувствительность к моноклональным антителам анти-PD1.
5. Предыдущий ПАРПи
6. Прогрессирование на фоне химиотерапии на основе платины

7. Активное аутоиммунное заболевание, требующее подавления иммунитета, за исключением следующих состояний:

   1. В исследовании могут участвовать пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, которые принимают заместительный тиреоидный гормон без активных осложнений.
   2. В исследовании могут участвовать пациенты с хорошо контролируемым сахарным диабетом 1 типа, активно принимающие инсулин.

   3. Пациенты с экземой, псориазом, хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, исключаются пациенты с псориатическим артритом) допускаются к участию в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

      • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местного применения кортикостероидов. - Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих псоралена плюс ультрафиолетового излучения А, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или высокоактивных или пероральных кортикостероидов в течение предыдущих 12 месяцев.
8. Активные нелеченные метастазы в головной мозг (могут быть включены пациенты, у которых метастазы в головной мозг прошли лечение в течение 4 недель)
9. Любые клинически значимые нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, которые могут изменить всасывание, такие как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка и/или кишечника.
10. Получали колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель.
11. Ранее или в настоящее время участвуют в исследовании лечения исследуемым агентом в течение 4 недель после приема первой дозы терапии, предшествующей исследованию.
12. Получили живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала рандомизации исследования. Пациенты, участвующие в исследовании, могут быть вакцинированы против коронавирусной инфекции 2019 года (COVID-19) с использованием вакцин, разрешенных соответствующими регуляторными механизмами. Примечание. Вакцины против COVID-19 на основе матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) и аденовируса считаются неживыми. Если вакцина против COVID-19 вводится в любое время, в eCRF необходимо указать дату и название анатомического местоположения вакцины против COVID-19.
13. Повышенная чувствительность к компонентам нирапариба или вспомогательным веществам препарата.
14. Перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель после начала приема первой дозы исследуемого лечения или не оправившиеся от каких-либо последствий какой-либо серьезной операции.

15. Имеют второе первичное злокачественное новообразование. Исключениями являются следующие:

    1. Адекватно леченный немеланомный рак кожи, консервативное лечение рака шейки матки in situ, протоковая карцинома in situ (DCIS) молочной железы, рак эндометрия I степени 1 степени
    2. Другие солидные опухоли и лимфомы (без поражения костного мозга), диагностированные за ≥5 лет до рандомизации и пролеченные без признаков рецидива заболевания, и для которых применялось не более 1 линии химиотерапии.
16. Текущий активный пневмонит или любой пневмонит в анамнезе, требующий приема стероидов (любой дозы) или иммуномодулирующего лечения в течение 90 дней после запланированного начала исследования.
17. Любое клинически значимое сопутствующее заболевание или состояние (например, трансфузионно-зависимая анемия или тромбоцитопения), которое может помешать или лечение может помешать проведению исследования или которое, по мнению исследователя, представляет собой неприемлемое риск для пациентов в этом исследовании.
18. Любые психологические, семейные, социологические или географические условия, потенциально препятствующие соблюдению требований исследования и/или процедур последующего наблюдения. Эти условия следует обсудить с пациентами до включения в исследование.
19. Высокий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого заболевания; доброкачественное системное заболевание; или активная неконтролируемая инфекция (включая COVID-19). Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 90 дней) инфаркт миокарда, неконтролируемое большое судорожное расстройство, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, активную неконтролируемую коагулопатию, нарушение свертываемости крови или любое психическое расстройство, которое запрещает получение информированного согласия.
20. Неконтролируемая гипертензия, определяемая как САД>180 и ДАД>100, должна получить антигипертензивную терапию для контроля артериального давления (для достижения САД<160 и ДАД<90) до включения в исследование.
21. Беременность, кормление грудью или ожидание зачатия детей во время приема исследуемого лечения и/или в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого лечения.

22. Наличие поверхностного антигена гепатита В или положительный результат теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или в течение 3 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата. Пациентов с наличием основных антител против гепатита В также следует исключить.

    1. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с хронической инфекцией вируса гепатита B (HBV), которые соответствуют критериям анти-HBV-терапии, могут иметь право на участие, если участник находится на супрессивной противовирусной терапии до начала лечения рака.
    2. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС вследствие предшествующего разрешения заболевания могут быть включены в исследование только в том случае, если получен подтверждающий отрицательный результат ПЦР на РНК ВГС. Кроме того, пациенты с историей инфекции ВГС могут иметь право на участие, если у них есть оба: завершенная лечебная терапия и вирусная нагрузка ВГС < поддающегося количественному определению предела.
23. Известная история МДС или ОМЛ

24. Имеют ослабленный иммунитет. Допускаются пациенты со спленэктомией. Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) допускаются, если они соответствуют следующим критериям:

    1. Кластер дифференцировки 4 ≥350/мкл и вирусная нагрузка <400 копий/мл
    2. Отсутствие в анамнезе оппортунистических инфекций, определяющих синдром приобретенного иммунодефицита, в течение 12 месяцев до включения в исследование.
    3. Отсутствие в анамнезе ВИЧ-ассоциированных злокачественных новообразований за последние 5 лет. Сопутствующая антиретровирусная терапия в соответствии с последними рекомендациями Национального института здравоохранения (NIH) по использованию антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков, живущих с ВИЧ [NIH, 2021], началась >4 недель до включения в исследование.
25. Токсичность предшествующей иммунотерапии (до разрешения до степени 1 или выше)