Niraparib et Dostarlimab pour les patients atteints de cancers colorectaux ROR-D/MSI-H

Critère d'intégration:

1. Cancer colorectal à un stade très avancé, déficient en réparation des mésappariements ou instabilité des microsatellites confirmé histologiquement
2. Maladie mesurable selon RECIST v1.1
3. ECOG 0 à 2
4. Âge ≥ 18 ans
5. Capable d’avaler des médicaments par voie orale (comprimés).
6. Progression par rapport à un traitement antérieur anti-PD1 ± anti-CTLA4.

7. Fonctionnement adéquat des organes basé sur les évaluations de laboratoire suivantes :

   1. L'ANC doit être ≥ 1500/mm3.
   2. La numération plaquettaire doit être ≥ 100 000/mm3.
   3. Nombre de leucocytes ≥ 2,5 × 109 /L
   4. L'hémoglobine doit être ≥ 9 g/dL.
   5. Phosphatase alcaline ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) à l'exception des patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées qui devraient avoir une PAL ≤ 5,0 × LSN.
   6. AST et ALT ≤ 2,5 × LSN, à l'exception des patients présentant des métastases hépatiques documentées qui peuvent avoir une AST et/ou une ALT ≤ 5,0 × LSN.
   7. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN et temps de céphaline (PTT) ou temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, sauf si vous recevez un traitement par anticoagulation thérapeutique.
   8. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN en cas de syndrome de Gilbert)
   9. Albumine sérique ≥ 2,8 g/dL ou 28 g/L
   10. Clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min selon l'équation de Cockcroft-Gault.
8. Les patients qui ont connu une progression de la maladie sous traitement anti-PD1 ± Anti-CTLA dans les contextes adjuvant et néoadjuvant sont éligibles pour être inscrits dans cet essai sans avoir besoin d'une deuxième ligne d'immunothérapie pour la maladie à un stade avancé.
9. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive très efficace (avec un taux d'échec <1 % par an), depuis la visite de dépistage jusqu'à au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude et accepter de ne pas donner d'ovules (ovules). , ovocytes) à des fins de reproduction pendant cette période.
10. Les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'essai et pendant 4 mois après la dernière dose des médicaments à l'étude. Les hommes doivent également accepter de ne pas donner de sperme. Les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'essai et pendant 4 mois après la dernière dose des médicaments à l'étude. Les hommes doivent également accepter de ne pas donner de sperme.

Critère d'exclusion:

1. Plus de 2 lignes de traitement systémique (hors traitement adjuvant)
2. Chimiothérapie antérieure à base d'oxaliplatine pour une maladie métastatique. Cela exclut l'adjuvant oxaliplatine. Les patients qui ont reçu une chimiothérapie à base d'oxaliplatine pour une maladie métastatique avant détermination du statut MMR-D/MSI-H (en raison du délai d'exécution du test) peuvent être inscrits s'ils ont reçu 4 cycles ou moins de traitement par oxaliplatine (chaque cycle correspond à une dose).
3. Plus d'une ligne de thérapie basée sur les anti-PD1.
4. Antécédents d'hypersensibilité sévère aux anticorps monoclonaux anti-PD1
5. PARPi antérieur
6. Progression sous chimiothérapie à base de platine

7. Maladie auto-immune active nécessitant une suppression immunitaire, sauf dans les conditions suivantes :

   1. Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune qui prennent des hormones thyroïdiennes de remplacement sans complication active sont éligibles pour l'étude.
   2. Les patients atteints de diabète sucré de type 1 bien contrôlé et qui suivent activement un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

   3. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

      • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques. - Aucune survenue d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes puissants ou oraux au cours des 12 mois précédents.
8. Métastases cérébrales actives non traitées (les patients traités avec des métastases cérébrales dans les 4 semaines peuvent être inscrits)
9. Toute anomalie gastro-intestinale cliniquement significative pouvant altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac et/ou des intestins.
10. Facteurs de stimulation des colonies reçus (par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages ou érythropoïétine recombinante) dans les 4 semaines.
11. Participez déjà ou participez actuellement à une étude de traitement d'un agent expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement précédant l'étude.
12. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu de la randomisation de l'étude. Les patients de l'étude peuvent être vaccinés contre la maladie à virus Corona 2019 (COVID-19) à l'aide de vaccins autorisés via les mécanismes réglementaires appropriés. Remarque : les vaccins contre la COVID-19 à base d'acide ribonucléique messager (ARNm) et à base d'adénovirus sont considérés comme non vivants. Si le vaccin contre la COVID-19 est administré à tout moment, la date et le nom de la localisation anatomique du vaccin contre la COVID-19 doivent être inscrits dans l’eCRF.
13. Hypersensibilité aux composants du niraparib ou aux excipients de la formulation.
14. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant le début de la première dose du traitement à l'étude ou n'a pas récupéré des effets d'une intervention chirurgicale majeure.

15. Avoir une deuxième tumeur maligne primaire. Les exceptions sont les suivantes :

    1. Cancer de la peau non mélanique correctement traité, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS) du sein, carcinome de l'endomètre de stade I de grade 1
    2. Autres tumeurs solides et lymphomes (sans atteinte de la moelle osseuse) diagnostiqués ≥ 5 ans avant la randomisation et traités sans signe de récidive de la maladie et pour lesquels pas plus d'une ligne de chimiothérapie a été appliquée.
16. Pneumopathie active actuelle ou tout antécédent de pneumopathie nécessitant des stéroïdes (n'importe quelle dose) ou un traitement immunomodulateur dans les 90 jours suivant le début prévu de l'étude.
17. Toute maladie ou affection concomitante cliniquement significative (telle qu'une anémie ou une thrombocytopénie transfusionnelle) qui pourrait interférer avec, ou pour laquelle le traitement pourrait interférer avec, la conduite de l'étude ou qui, de l'avis de l'investigateur, poserait un problème inacceptable. risque pour les patients de cette étude.
18. Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect des exigences de l'étude et/ou des procédures de suivi. Ces conditions doivent être discutées avec les patients avant l'entrée à l'étude.
19. Risque médical élevé dû à un trouble médical grave et incontrôlé ; maladie systémique non maligne ; ou une infection active et incontrôlée (y compris le COVID-19). Les exemples incluent, sans toutefois s'y limiter, une arythmie ventriculaire incontrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 90 jours), un trouble épileptique majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une coagulopathie active non contrôlée, un trouble de la coagulation ou tout trouble psychiatrique qui interdit obtenir un consentement éclairé.
20. L'hypertension non contrôlée définie comme une PAS> 180 et une DBP> 100 doit recevoir un traitement médical antihypertenseur pour le contrôle de la pression artérielle (pour atteindre une PAS <160 et une DBP <90) avant d'être inscrit à l'étude.
21. Est enceinte, allaite ou s'attend à concevoir des enfants pendant qu'elle reçoit le traitement à l'étude et/ou jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

22. Présence d'un antigène de surface de l'hépatite B ou d'un résultat positif au test d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. Les patients présentant la présence d’anticorps anti-hépatite B doivent également être exclus.

    1. REMARQUE : Les patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), qui répondent aux critères d'un traitement anti-VHB peuvent être éligibles si le participant suit un traitement antiviral suppressif avant le début du traitement anticancéreux.
    2. REMARQUE : Les patients présentant des anticorps anti-VHC positifs en raison d'une maladie résolue antérieurement peuvent être inscrits uniquement si une PCR d'ARN du VHC négative de confirmation est obtenue. De plus, les patients ayant des antécédents d'infection par le VHC peuvent être éligibles s'ils ont à la fois : un traitement curatif terminé, une charge virale VHC <limite quantifiable.
23. Antécédents connus de MDS ou AML

24. Sont immunodéprimés. Les patients ayant subi une splénectomie sont autorisés. Les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont autorisés s'ils répondent aux critères suivants :

    1. Cluster de différenciation 4 ≥350/µL et charge virale <400 copies/mL
    2. Aucun antécédent d'infections opportunistes définissant le syndrome d'immunodéficience acquise dans les 12 mois précédant l'inscription.
    3. Aucun antécédent de tumeur maligne associée au VIH au cours des 5 dernières années. Un traitement antirétroviral concomitant, conformément aux lignes directrices les plus récentes des National Institutes of Health (NIH) pour l'utilisation d'agents antirétroviraux chez les adultes et les adolescents vivant avec le VIH [NIH, 2021], a commencé plus de 4 semaines avant l'inscription à l'étude.
25. Toxicités d'immunothérapie antérieures (jusqu'à résolution au grade 1 ou mieux)