Niraparib og Dostarlimab for pasienter med MMR-D/MSI-H tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet mismatch reparasjon mangelfull eller mikrosatellitt ustabilitet høy avansert stadium kolorektal kreft
2. Målbar sykdom per RECIST v1.1
3. ECOG 0 til 2
4. Alder ≥ 18 år
5. Kan svelge orale medisiner (tabletter).
6. Progresjon på tidligere anti-PD1 ± anti-CTLA4-behandling.

7. Tilstrekkelig organfunksjon basert på følgende laboratorievurderinger:

   1. ANC må være ≥ 1500/mm3.
   2. Antall blodplater må være ≥ 100 000/mm3.
   3. WBC-antall ≥ 2,5 × 109 /L
   4. Hemoglobin må være ≥ 9 g/dL.
   5. Alkalisk fosfatase ≤ 2,5× øvre normalgrense (ULN) med unntak av pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser som bør ha ALP ≤ 5,0× ULN.
   6. ASAT og ALAT≤ 2,5× ULN med unntak av pasienter med dokumenterte levermetastaser som kan ha ASAT og/eller ALAT ≤ 5,0× ULN.
   7. Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 x ULN og partiell tromboplastintid (PTT) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN med mindre man mottar behandling med terapeutisk antikoagulasjon.
   8. Totalt bilirubin ≤ 1,5× ULN (≤3× ULN hvis Gilbert syndrom er tilstede)
   9. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL eller 28 g/L
   10. Kreatininclearance ≥ 60 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen.
8. Pasienter som har opplevd progresjon av sykdom på tidligere anti-PD1 ± Anti-CTLA i adjuvante og neoadjuvante innstillinger er kvalifisert for å bli registrert i denne studien uten krav om en andre linje med immunterapi for avansert sykdom.
9. Kvinner i fertil alder må bruke en prevensjonsmetode som er svært effektiv (med en feilrate på <1 % per år), fra screeningbesøket til minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen og samtykker i å ikke donere egg (egg). , oocytter) for reproduksjonsformål i denne perioden.
10. Menn må godta å bruke adekvat prevensjon under varigheten av prøvedeltakelsen og i 4 måneder etter siste dose med studiemedikamenter. Menn må også godta å ikke donere sæd. Menn må godta å bruke adekvat prevensjon under varigheten av prøvedeltakelsen og i 4 måneder etter siste dose med studiemedikamenter. Menn må også godta å ikke donere sæd.

Ekskluderingskriterier:

1. Mer enn 2 linjer med systemisk terapi (unntatt adjuvant terapi)
2. Tidligere oksaliplatinbasert kjemoterapi for metastatisk sykdom. Dette utelukker adjuvans oksaliplatin. Pasienter som mottok oksaliplatinbasert kjemoterapi for metastatisk sykdom før bestemmelse av MMR-D/MSI-H-status (på grunn av testomløpstid) kan registreres dersom de mottok 4 eller mindre sykluser med oksaliplatinbehandling (hver syklus er én dose).
3. Mer enn 1 linje med anti-PD1-basert terapi.
4. Anamnese med alvorlig overfølsomhet overfor anti-PD1 monoklonale antistoffer
5. Tidligere PARPi
6. Progresjon på platinabasert kjemoterapi

7. Aktiv autoimmun sykdom som krever immunundertrykkelse bortsett fra følgende tilstander:

   1. Pasienter med autoimmunrelatert hypotyreose i anamnesen som bruker thyreoideaerstatningshormon uten en aktiv komplikasjon er kvalifisert for studien.
   2. Pasienter med godt kontrollert type 1 diabetes mellitus som er aktivt på insulinkur er kvalifisert for studien.

   3. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

      • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale kortikosteroider. - Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.
8. Aktiv ubehandlet hjernemetastase (pasienter behandlet hjernemetastaser innen 4 uker kan registreres)
9. Eventuelle klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage og/eller tarm.
10. Mottok kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erytropoietin) innen 4 uker.
11. Tidligere eller deltar for øyeblikket i en behandlingsstudie av et undersøkelsesmiddel innen 4 uker etter den første terapidosen før studien.
12. Mottok levende vaksine innen 30 dager etter planlagt start av studierandomisering. Studiepasienter kan vaksineres mot Corona-virussykdom 2019 (COVID-19) ved bruk av vaksiner godkjent via de aktuelle reguleringsmekanismene. Merk: messenger-ribonukleinsyre (mRNA) og adenoviral-baserte covid-19-vaksiner regnes som ikke-levende. Hvis covid-19-vaksine gis når som helst, må datoen, navnet på den anatomiske plasseringen av covid-19-vaksinen, angis i eCRF.
13. Overfølsomhet overfor komponentene i niraparib eller hjelpestoffene i formuleringen.
14. Gjennomgått større operasjoner innen 4 uker etter oppstart av den første dosen av studiebehandlingen eller har ikke kommet seg etter noen virkninger av noen større operasjon.

15. Har en andre primær malignitet. Unntak er følgende:

    1. Adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS) i brystet, stadium I grad 1 endometriekarsinom
    2. Andre solide svulster og lymfomer (uten benmargspåvirkning) diagnostisert ≥ 5 år før randomisering og behandlet uten tegn på tilbakefall av sykdommen og for hvem det ikke ble brukt mer enn 1 linje med kjemoterapi.
16. Aktuell aktiv pneumonitt eller enhver historie med pneumonitt som krever steroider (en hvilken som helst dose) eller immunmodulerende behandling innen 90 dager etter planlagt start av studien.
17. Enhver klinisk signifikant samtidig sykdom eller tilstand (som transfusjonsavhengig anemi eller trombocytopeni) som kan forstyrre, eller som behandlingen kan forstyrre gjennomføringen av studien eller som, etter etterforskerens mening, utgjør en uakseptabel risiko for pasientene i denne studien.
18. Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studiekravene og/eller oppfølgingsprosedyrene. Disse forholdene bør diskuteres med pasientene før studiestart.
19. Høy medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse; ikke-malign systemisk sykdom; eller aktiv, ukontrollert infeksjon (inkludert COVID-19). Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikulær arytmi, nylig (innen 90 dager) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, aktiv ukontrollert koagulopati, blødningsforstyrrelse eller en hvilken som helst psykiatrisk lidelse. innhente informert samtykke.
20. Ukontrollert hypertensjon definert som SBP>180 og DBP>100 bør få antihypertensiv medisinsk behandling for blodtrykkskontroll (for å oppnå SBP <160 og DBP <90) før de blir registrert i studien.
21. Er gravid, ammer eller forventer å bli gravid mens de får studiebehandling og/eller i opptil 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

22. Tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantigen eller et positivt hepatitt C-virus (HCV) antistofftestresultat ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen. Pasienter med tilstedeværelse av hepatitt B kjerneantistoff bør også ekskluderes.

    1. MERK: Pasienter med kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, som oppfyller kriteriene for anti-HBV-behandling, kan være kvalifisert hvis deltakeren er på en suppressiv antiviral terapi før oppstart av kreftbehandling.
    2. MERK: Pasienter med positivt HCV-antistoff på grunn av tidligere løst sykdom kan kun registreres hvis en bekreftende negativ HCV RNA PCR oppnås. Pasienter med en historie med HCV-infeksjon kan også være kvalifisert hvis de har begge: fullført kurativ behandling, har en HCV-virusmengde <kvantifiserbar grense.
23. Kjent historie med MDS eller AML

24. Er immunkompromittert. Pasienter med splenektomi er tillatt. Pasienter med kjent humant immunsviktvirus (HIV) er tillatt dersom de oppfyller følgende kriterier:

    1. Klynge av differensiering 4 ≥350/µL og virusmengde <400 kopier/ml
    2. Ingen historie med ervervet immunsviktsyndrom-definerende opportunistiske infeksjoner innen 12 måneder før registrering.
    3. Ingen historie med HIV-assosiert malignitet de siste 5 årene. Samtidig antiretroviral terapi i henhold til de nyeste retningslinjene fra National Institutes of Health (NIH) for bruk av antiretrovirale midler hos voksne og ungdommer som lever med HIV [NIH, 2021] startet >4 uker før studieregistrering.
25. Tidligere immunterapitoksisiteter (inntil oppløsning til grad 1 eller bedre)