切除不能な抗EGFR抵抗性の進行性結腸直腸がん患者を対象とした、デファクチニブ（FAK阻害剤）およびセツキシマブとの併用によるアブトメチニブ（RAF/MEKクランプ）の非盲検第2相試験

包含基準:

• スクリーニング手順が実行される前に、署名されたインフォームド・コンセントが提供される。

• 英語を話さない参加者には、MD アンダーソン言語支援部門がインフォームド・コンセントのプロセスに関与することで参加資格が与えられます (MD アンダーソン SOP 04_インフォームド・コンセント・プロセスに従って)。

• 合理的な医学的判断に基づいて、この研究への参加の性質と結果を理解し評価する能力を欠いている個人には参加資格がありません。

  • インフォームドコンセント時の年齢 18 歳以上。
  • 結腸または直腸の腺癌の組織学的（または細胞学的）診断が確認され、RECIST1.1基準に従って測定可能な切除不能および/または転移性疾患が臨床的に確認されている。
  • 腫瘍組織または循環腫瘍に対して行われた結腸直腸癌診断時の変異状態

DNA (抗EGFR療法の前):

• KRAS、NRAS、EGFR外部ドメイン、BRAF V600E野生型ステータス

  • -mCRCに対する少なくとも1つの全身化学療法レジメンによる治療歴、または切除された結腸直腸癌に対する補助化学療法の6か月以内に切除不能または転移性疾患の発症を伴う再発/進行。
  • 以下による事前治療:

• 抗EGFR療法（セツキシマブまたはパニツムマブ）を少なくとも16週間設定し、進行前にCRまたはPRのいずれかを最良の反応とする • ECOGパフォーマンスステータス≤ 1。

  • 化学療法を受けた参加者は、研究 1 日目までに、残存脱毛症またはグレード 2 の末梢神経障害を除き、化学療法の急性影響から回復していなければなりません（有害事象の共通用語基準 [CTCAE] グレード ≤1）。 最後の化学療法の投与と研究の1日目の間には、少なくとも21日間の休薬期間が必要です（患者が放射線療法を受けていない場合）。

  • 放射線療法を受けた参加者は、放射線療法の急性影響を完了し、完全に回復している必要があります。 放射線療法の終了と研究の 1 日目の間には、少なくとも 7 日間の休薬期間が必要です。

  • 適切な血液学的状態: 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L。輸血の有無にかかわらず、ヘモグロビン (Hgb) ≥ 9 g/dL。輸血なしの血小板 (PLT) ≥ 100 x 109/L

  • 適切な肝機能:

• ALTおよびAST ≤3 × ULN、または肝転移がある場合は≤5 × ULN
• 総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN および < 1.5 mg/dL

• 注: 肝臓以外の原因 (溶血、血腫など) による高ビリルビン血症の参加者は、主任研究者との話し合いと同意後に登録できます。 • 適切な腎機能: 血清クレアチニン ≤ 1.5 x ULN、またはスクリーニング時の計算クレアチニン クリアランス (24 時間の尿採取で測定) ≧ 40 mL/分

  • QTc 間隔 ≤ 480 ms (できれば 3 回の ECG からの平均)
  • 内服薬の服用が可能です。
  • セツキシマブの催奇形性は不明であるため、性的に活動的な参加者は閉経後であるか、外科的に無菌であるか、効果的な避妊法（ホルモンまたはバリア法）を使用している必要があります。 妊娠の可能性のある女性参加者は、登録前 7 日以内に血清妊娠検査が陰性である必要があります。
  • 治験に意欲的に参加し、治験のすべての要件に従うことができる。
  • 悪性腫瘍の既往または併発を有し、その自然歴または治療が治験薬の安全性または有効性評価を妨げる可能性がない参加者は、医療モニターとの相談後に参加する場合があります。

除外基準:

1. -セツキシマブまたはパニツムマブに起因するグレード3または4のアレルギー反応または不耐症の病歴。
2. -セツキシマブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴、または患者に赤身肉アレルギー/ダニ刺咬歴がある場合。
3. 以前にERK1/2、MEKまたはBRAF阻害剤に曝露されたことがある
4. 既知の症候性脳転移
5. 注: この症状の治療歴がある、または未治療で、コルチコステロイドや抗てんかん療法を受けていなくても無症状の参加者は参加が許可されます。 既知の脳転移は 4 週間以上安定しており、スクリーニング時に進行性脳転移の証拠が現在のところ画像検査（磁気共鳴画像法 [MRI] またはコンピューター断層撮影法 [CT] など）で証明されていないことが必要です。
6. 既知の軟髄膜疾患
7. 網膜静脈閉塞症（RVO）または中心性漿液性網膜症（CSR）の病歴または現在の証拠/リスク。
8. -治験登録後3年以内の悪性腫瘍の既往または同時進行。ただし、以下の例外を除く：適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚癌、表在性膀胱癌、前立腺上皮内腫瘍、子宮頸部上皮内癌、またはその他の非浸潤性または緩徐進行性悪性腫瘍。他の固形腫瘍は、研究参加前の少なくとも3年間再発の証拠なく治癒治療を受けている。
9. 以下のいずれかを含む心血管機能障害または臨床的に重大な心血管疾患：

1. 急性冠症候群（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス術、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）の病歴がある。スクリーニング前<12か月。 2. 症候性慢性心不全（すなわち、グレード2以上）、病歴または臨床的に重大な不整脈および/または伝導異常の現在の証拠。心房細動および発作性上室性頻拍を除く、スクリーニング前6か月以内。 3. 参加者は、以下の症状のいずれかの病歴を有する：心血管病因による失神、病的心室不整脈。原因（心室頻拍および心室細動を含むがこれらに限定されない）、または突然の心停止。

4. 現在の治療にもかかわらず、収縮期血圧が 170 mmHg 以上、または拡張期血圧が 100 mmHg 以上の持続的な上昇として定義される、制御されていない高血圧。

10. 参加者は活動性の全身性細菌感染症または真菌感染症を患っている（研究治療の開始時に抗生物質および/または抗真菌薬の静脈内（IV）投与が必要）。

11. 活動性のヒト免疫不全ウイルス (HIV) および/または治療が必要なヒト免疫不全ウイルス (HIV) について知っています。 12. 活動性 B 型肝炎または C 型肝炎感染症

1. 活動性 HBV は、以下のいずれかとして定義されます。 i) HBsAg(+)、HBV DNA >200 IU/mL (36 コピー/mL) ii) HBsAg(+)、HBV DNA ≤200 IU/mL かつ持続性または断続的ALT/ASTの上昇および/または肝生検により中等度または重度の壊死炎症を伴う慢性肝炎が示される。 iii) 注: HBsAg(-)、HBcAb(+) である参加者は適格であり、地域の標準治療に従ってモニタリング/治療を受ける必要があります。 2. 活動性 HCV は次のように定義されます。 i) HCV 抗体陽性。かつ ii) HCV RNA の存在。 13. -治験薬の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸機能の障害または疾患（例、潰瘍性疾患、制御不能な嘔吐、吸収不良症候群、腸吸収低下を伴う小腸切除）。

14. 安全性への懸念または臨床試験手順の順守により、治験責任医師の判断で参加者の臨床試験への参加が禁忌となるその他の症状。

15.治験薬の開始前6週間以内の大手術、または治療研究者の裁量によるそのような手術の副作用から回復できなかった。

16. 研究介入の最初の投与から4週間以内、または前の薬剤の5半減期以内のいずれか長い方の全身抗がん療法。

17. 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。妊娠とは、hCG 臨床検査陽性が確認された、受胎後妊娠終了までの女性の状態と定義されます。

横紋筋融解症の歴史 19． 参加者情報を理解する、インフォームドコンセントを与える、研究プロトコルに従う、または研究を完了する患者の能力を損なう可能性のある医学的、精神医学的、認知的またはその他の状態。