Estudio abierto de fase 2 de avutometinib (pinza RAF / MEK) en combinación con defactinib (inhibidor de FAK) y cetuximab en pacientes con cáncer colorrectal avanzado irresecable y refractario a anti-EGFR

Criterios de inclusión:

• Provisión de un Consentimiento informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento de evaluación.

• Los participantes que no hablen inglés serán elegibles para participar con la participación del departamento de Asistencia Lingüística del MD Anderson en el proceso de consentimiento informado (según MD Anderson SOP 04_Proceso de consentimiento informado).

• Las personas que carezcan de la capacidad, según un criterio médico razonable, de comprender y apreciar la naturaleza y las consecuencias de la participación en este estudio no serán elegibles para participar.

  • Edad ≥ 18 años al momento del consentimiento informado.
  • Diagnóstico histológico (o citológico) confirmado de adenocarcinoma de colon o recto, con confirmación clínica de enfermedad irresecable y/o metastásica que se puede medir según los criterios RECIST1.1.
  • Estado de mutación en el momento del diagnóstico de cáncer colorrectal realizado en tejido tumoral o tumor circulante

ADN (antes de cualquier terapia dirigida contra EGFR):

• KRAS, NRAS, ectodominio EGFR, estado de tipo salvaje BRAF V600E

  • Tratamiento previo con al menos un régimen de quimioterapia sistémica para mCRC, o recurrencia/progresión con desarrollo de enfermedad irresecable o metastásica dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia adyuvante para el cáncer colorrectal resecado.
  • Tratamiento previo con:

• Terapia anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) durante al menos 16 semanas con CR o PR como mejor respuesta, antes de la progresión. • Estado funcional ECOG ≤ 1.

  • Los participantes que recibieron quimioterapia deben haberse recuperado (Criterios terminológicos comunes para eventos adversos [CTCAE] Grado ≤1) de los efectos agudos de la quimioterapia, excepto alopecia residual o neuropatía periférica de grado 2 antes del día 1 del estudio. Se requiere un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia y el día 1 del estudio (siempre que el paciente no haya recibido radioterapia).

  • Los participantes que recibieron radioterapia deben haber completado y recuperado completamente de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 7 días entre el final de la radioterapia y el día 1 del estudio.

  • Estado hematológico adecuado: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l; Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL con o sin transfusiones; Plaquetas (PLT) ≥ 100 x 109/L sin transfusiones

  • Función hepática adecuada:

• ALT y AST ≤3 × LSN, o ≤5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN y < 1,5 mg/dL

• Nota: Los participantes con hiperbilirrubinemia por causa no hepática (p. ej., hemólisis, hematoma) pueden inscribirse luego de la discusión y el acuerdo con el investigador principal. • Función renal adecuada: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN, o aclaramiento de creatinina calculado (medido mediante recolección de orina de 24 horas) ≥ 40 ml/min en el momento de la selección

  • Intervalo QTc ≤ 480 ms (preferiblemente la media de ECG por triplicado)
  • Capaz de tomar medicamentos orales.
  • Debido a que se desconoce la teratogenicidad de cetuximab, la participante, si es sexualmente activa, debe ser posmenopáusica, quirúrgicamente estéril o utilizar un método anticonceptivo eficaz (métodos hormonales o de barrera). Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
  • Dispuesto y capaz de participar en el ensayo y cumplir con todos los requisitos del ensayo.
  • Los participantes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del agente en investigación pueden incluirse después de consultar con el monitor médico.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de reacción alérgica o intolerabilidad de grado 3 o 4 atribuida a cetuximab o panitumumab.
2. Historia de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a las de cetuximab, o si el paciente tenía antecedentes de alergia a carnes rojas/picadura de garrapata.
3. Expuesto previamente a inhibidores de ERK1/2, MEK o BRAF
4. Cualquier metástasis cerebral sintomática conocida.
5. Nota: Se permiten participantes previamente tratados o no tratados para esta afección que sean asintomáticos en ausencia de corticosteroides y terapia antiepiléptica. Las metástasis cerebrales conocidas deben permanecer estables durante ≥ 4 semanas, y las imágenes (p. ej., resonancia magnética [MRI] o tomografía computarizada [CT]) no demuestran evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas en el momento de la selección.
6. Enfermedad leptomeníngea conocida
7. Antecedentes o evidencia/riesgo actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (RSC).
8. Neoplasia maligna previa o concurrente dentro de los 3 años posteriores al ingreso al estudio, con las siguientes excepciones: cáncer de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello uterino u otra neoplasia maligna no invasiva o indolente; otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del ingreso al estudio.
9. Función cardiovascular deteriorada o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

1. Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) <12 meses antes de la evaluación, 2. Insuficiencia cardíaca crónica sintomática (es decir, Grado 2 o superior), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o anomalía de la conducción <6 meses antes de la selección, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística, 3. El participante tiene antecedentes personales de cualquiera de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico origen (incluidos, entre otros, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular) o paro cardíaco repentino.

4. Hipertensión no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica ≥ 170 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mm Hg, a pesar de la terapia actual.

10. El participante tiene una infección bacteriana o fúngica sistémica activa (que requiere antibióticos y/o antifúngicos intravenosos (IV) al momento de iniciar el tratamiento del estudio).

11. Conocer el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) que está activo y/o requiere terapia 12. Infección activa por hepatitis B o hepatitis C

1. El VHB activo se define como cualquiera de los siguientes: i) HBsAg(+), ADN del VHB >200 UI/mL (36 copias/mL) ii) HBsAg(+), ADN del VHB ≤200 UI/mL y persistente o intermitente elevación de ALT/AST y/o biopsia hepática que muestre hepatitis crónica con necroinflamación moderada o grave. iii) Nota: Los participantes que son HBsAg(-), HBcAb(+) son elegibles y deben ser monitoreados/tratados según el estándar de atención local. 2. VHC activo se define como: i) anticuerpos positivos contra el VHC; Y ii) Presencia de ARN del VHC. 13. Función gastrointestinal deteriorada o enfermedad que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, vómitos incontrolados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con absorción intestinal disminuida).

14. Cualquier otra condición que, a juicio del Investigador, contraindique la participación del participante en el estudio clínico debido a preocupaciones de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico.

15. Cirugía mayor ≤ 6 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio o falta de recuperación de los efectos secundarios de dicho procedimiento a discreción del investigador tratante.

16. Terapia sistémica contra el cáncer dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio o dentro de las 5 vidas medias del fármaco anterior, lo que sea más largo.

17. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.

18. Historia de la rabdomiólisis 19. Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del participante, dar consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.