Åbent fase 2-studie af Avutometinib (RAF/MEK-klemme) i kombination med defactinib (FAK-hæmmer) og Cetuximab hos patienter med ikke-operabel, anti-EGFR-refraktær avanceret kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Tilvejebringelse af underskrevet informeret samtykke før eventuelle screeningsprocedurer udføres.

• Ikke-engelsktalende deltagere vil være berettiget til deltagelse med inddragelse af MD Anderson Language Assistance-afdelingen i processen med informeret samtykke (i henhold til MD Anderson SOP 04_Informed Consent Process).

• Personer, der mangler evnen til, baseret på en rimelig medicinsk vurdering, at forstå og værdsætte arten og konsekvenserne af deltagelse i denne undersøgelse, vil ikke være berettiget til deltagelse.

  • Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
  • Histologisk (eller cytologisk) bekræftet diagnose af adenokarcinom i tyktarmen eller endetarmen, med klinisk bekræftelse af inoperabel og/eller metastatisk sygdom, der er målbar i henhold til RECIST1.1 kriterier.
  • Mutationsstatus på tidspunktet for kolorektal cancerdiagnose udført på tumorvæv eller cirkulerende tumor

DNA (før enhver anti-EGFR-styret behandling):

• KRAS, NRAS, EGFR ektodomæne, BRAF V600E vildtype status

  • Forudgående behandling med mindst ét ​​systemisk kemoterapiregime for mCRC, eller recidiv/progression med udvikling af inoperabel eller metastatisk sygdom inden for 6 måneder efter adjuverende kemoterapi for resekteret kolorektal cancer.
  • Forudgående behandling med:

• anti-EGFR terapi (cetuximab eller panitumumab) indstilling i mindst 16 uger med enten CR eller PR som bedste respons, før progression • ECOG præstationsstatus ≤ 1.

  • Deltagere, der modtog kemoterapi, skal være kommet sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade ≤1) fra de akutte virkninger af kemoterapi undtagen for resterende alopeci eller Grad 2 perifer neuropati før dag 1 af undersøgelsen. En udvaskningsperiode på mindst 21 dage er påkrævet mellem sidste kemoterapidosis og dag 1 i undersøgelsen (forudsat at patienten ikke modtog strålebehandling).

  • Deltagere, der modtog strålebehandling, skal have afsluttet og fuldt ud restitueret fra de akutte virkninger af strålebehandling. En udvaskningsperiode på mindst 7 dage er påkrævet mellem afslutningen af ​​strålebehandlingen og dag 1 af undersøgelsen.

  • Tilstrækkelig hæmatologisk status: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL med eller uden transfusioner; Blodplader (PLT) ≥ 100 x 109/L uden transfusioner

  • Tilstrækkelig leverfunktion:

• ALAT og ASAT ≤3 × ULN eller ≤5 × ULN i nærvær af levermetastaser
• Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN og < 1,5 mg/dL

• Bemærk: Deltagere med hyperbilirubinæmi på grund af ikke-hepatisk årsag (f.eks. hæmolyse, hæmatom) kan tilmeldes efter diskussion og aftale med den primære investigator. • Tilstrækkelig nyrefunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (målt via 24-timers urinopsamling) ≥ 40 mL/min ved screening

  • QTc-interval ≤ 480 ms (helst middelværdien fra tredobbelte EKG'er)
  • Kan tage oral medicin.
  • Fordi cetuximabs teratogenicitet ikke er kendt, skal deltageren, hvis den er seksuelt aktiv, være postmenopausal, kirurgisk steril eller bruge effektiv prævention (hormonelle eller barrieremetoder). Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før tilmelding
  • Villig og i stand til at deltage i forsøget og overholde alle prøvekrav.
  • Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​forsøgsmidlet, kan inkluderes efter samråd med den medicinske monitor.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med grad 3 eller 4 allergisk reaktion eller intolerabilitet tilskrevet cetuximab eller panitumumab.
2. Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af kemisk eller biologisk sammensætning svarende til dem i cetuximab, eller hvis patienten havde rødt kødallergi/flåtbid.
3. Tidligere udsat for ERK1/2, MEK eller BRAF hæmmer
4. Enhver kendt symptomatisk hjernemetastaser
5. Bemærk: Deltagere, der tidligere er behandlet eller ubehandlet for denne tilstand, og som er asymptomatiske i fravær af kortikosteroid- og antiepileptisk behandling, er tilladt. Kendte hjernemetastaser skal være stabile i ≥ 4 uger, hvor billeddannelse (f.eks. magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT]) ikke viser noget aktuelt tegn på progressive hjernemetastaser ved screening.
6. Kendt leptomeningeal sygdom
7. En historie eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR).
8. Tidligere eller samtidig malignitet inden for 3 år efter undersøgelsens start, med følgende undtagelser: tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, prostata intraepitelial neoplasma, carcinom in-situ af livmoderhalsen eller anden ikke-invasiv eller indolent malignitet; andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på recidiv i mindst 3 år før studiestart.
9. Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder en af ​​følgende:

1. Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) <12 måneder før screening, 2. Symptomatisk kronisk hjertesvigt (dvs. grad 2 eller højere), anamnese eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsabnormitet <6 måneder før screening undtagen atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi, 3. Deltageren har en personlig historie med en af ​​følgende tilstande: synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillation) eller pludseligt hjertestop.

4. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende forhøjelse af systolisk blodtryk ≥ 170 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mm Hg, på trods af den aktuelle behandling.

10. Deltageren har en aktiv systemisk bakteriel eller svampeinfektion (der kræver intravenøs (IV) antibiotika og/eller svampedræbende midler på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling).

11. Kend Human Immunodeficiency Virus (HIV), der er aktiv og eller/kræver behandling 12. Aktiv hepatitis B eller hepatitis C infektion

1. Aktiv HBV er defineret som en af ​​følgende: i) HBsAg(+), HBV-DNA >200 IE/mL (36 kopier/mL) ii) HBsAg(+), HBV-DNA ≤200 IE/mL og vedvarende eller intermitterende forhøjelse af ALAT/AST og/eller leverbiopsi, der viser kronisk hepatitis med moderat eller svær nekroinflammation. iii) Bemærk: Deltagere, der er HBsAg(-), HBcAb(+) er kvalificerede og bør overvåges/behandles i henhold til lokal standard for pleje. 2. Aktiv HCV er defineret som: i) HCV-antistofpositiv; OG ii) Tilstedeværelse af HCV RNA. 13. Nedsat mave-tarmfunktion eller sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet væsentligt (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret opkastning, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat intestinal absorption).

14. Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere deltagerens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer.

15. Større operation ≤ 6 uger før påbegyndelse af studielægemidlet eller undladelse af at komme sig efter bivirkninger ved en sådan procedure efter den behandlende investigator.

16. Systemisk anti-cancerterapi inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesintervention eller inden for 5 halveringstider af det tidligere lægemiddel, alt efter hvad der er længst.

17. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil graviditetens ophør, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest.

18. Historie om rabdomyolyse 19. Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan kompromittere patientens evne til at forstå deltagerinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen.