Avutometinib（RAF/MEK 钳夹）联合 Defactinib（FAK 抑制剂）和西妥昔单抗治疗不可切除、抗 EGFR 难治性晚期结直肠癌患者的开放标签 2 期研究

纳入标准：

• 在执行任何筛选程序之前提供签署的知情同意书。

• 非英语参与者将有资格参与 MD 安德森语言援助部门的知情同意流程（根据 MD 安德森 SOP 04_知情同意流程）。

• 根据合理的医学判断，缺乏能力理解和理解参与本研究的性质和后果的个人将没有参与资格。

  • 知情同意时年龄≥18岁。
  • 经组织学（或细胞学）证实的结肠或直肠腺癌诊断，并根据 RECIST1.1 标准可测量的不可切除和/或转移性疾病的临床证实。
  • 对肿瘤组织或循环肿瘤进行结直肠癌诊断时的突变状态

DNA（在任何抗 EGFR 定向治疗之前）：

• KRAS、NRAS、EGFR 胞外域、BRAF V600E 野生型状态

  • 既往接受过至少一种 mCRC 全身化疗方案治疗，或在切除结直肠癌的辅助化疗后 6 个月内复发/进展且出现不可切除或转移性疾病。
  • 先前治疗：

• 进展前，抗 EGFR 治疗（西妥昔单抗或帕尼单抗）至少 16 周，CR 或 PR 为最佳反应 • ECOG 体能状态 ≤ 1。

  • 接受化疗的参与者必须在研究第一天之前从化疗的急性效应中恢复（不良事件通用术语标准[CTCAE] ≤1 级），残余脱发或2 级周围神经病变除外。 最后一次化疗剂量和研究第 1 天之间需要至少 21 天的清除期（前提是患者未接受放疗）。

  • 接受放射治疗的参与者必须已从放射治疗的急性影响中完全康复。 放疗结束和研究第一天之间需要至少 7 天的清除期。

  • 足够的血液学状态：绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L；无论是否输血，血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL；血小板 (PLT) ≥ 100 x 109/L（未输血）

  • 足够的肝功能：

• ALT 和 AST ≤3 × ULN，或存在肝转移时≤5 × ULN
• 总胆红素 ≤ 1.5 × ULN 且 < 1.5 mg/dL

• 注意：非肝脏原因（例如溶血、血肿）导致高胆红素血症的参与者可在与主要研究者讨论并达成一致后入组。 • 肾功能充足：筛查时血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN，或计算出的肌酐清除率（通过 24 小时尿液收集测量）≥ 40 mL/min

  • QTc 间期 ≤ 480 ms（最好是三次心电图的平均值）
  • 能够服用口服药物。
  • 由于西妥昔单抗的致畸性尚不清楚，因此参与者如果性活跃，必须是绝经后、经过手术绝育或使用有效的避孕措施（激素或屏障方法）。 有生育能力的女性参与者必须在入组前 7 天内进行血清妊娠试验阴性
  • 愿意并且能够参加试验并遵守所有试验要求。
  • 患有既往或并发恶性肿瘤的参与者，其自然病史或治疗不会干扰研究药物的安全性或有效性评估，在与医疗监测员协商后可被纳入。

排除标准：

1. 因西妥昔单抗或帕尼单抗引起的 3 级或 4 级过敏反应或不耐受史。
2. 与西妥昔单抗相似的化学或生物成分化合物引起的过敏反应史，或者患者有红肉过敏/蜱虫叮咬史。
3. 曾接触过 ERK1/2、MEK 或 BRAF 抑制剂
4. 任何已知的有症状的脑转移
5. 注意：之前接受过治疗或未接受过这种情况治疗且在没有皮质类固醇和抗癫痫治疗的情况下无症状的参与者是允许的。 已知的脑转移灶必须稳定 ≥ 4 周，且影像学（例如磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT]）显示筛查时没有进展性脑转移的当前证据。
6. 已知的软脑膜疾病
7. 视网膜静脉阻塞 (RVO) 或中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 的病史或当前证据/风险。
8. 进入研究后 3 年内既往或并发恶性肿瘤，但以下例外：经过充分治疗的基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、前列腺上皮内肿瘤、宫颈原位癌或其他非侵袭性或惰性恶性肿瘤；在进入研究之前至少 3 年接受过治愈性治疗且没有复发证据的其他实体瘤。
9. 心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

1. 筛选前 12 个月内有急性冠脉综合征病史（包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）， 2. 有症状的慢性心力衰竭（即 2 级或以上）、既往或接受过筛选前 6 个月内存在临床显着心律失常和/或传导异常的当前证据，心房颤动和阵发性室上性心动过速除外， 3. 参与者有以下任何一种情况的个人病史：心血管病因引起的晕厥、病理性室性心律失常起源（包括但不限于室性心动过速和心室颤动）或心脏骤停。

4. 不受控制的高血压定义为尽管目前进行治疗，收缩压持续升高≥ 170 mmHg 或舒张压≥ 100 mmHg。

10. 参与者患有活动性全身细菌或真菌感染（在开始研究治疗时需要静脉注射（IV）抗生素和/或抗真菌药物）。

11. 了解处于活动状态和/或需要治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 12. 活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染

1. 活动性 HBV 定义为以下任一情况： i) HBsAg(+)，HBV DNA >200 IU/mL（36 拷贝/mL） ii) HBsAg(+)，HBV DNA ≤200 IU/mL，且持续或间歇性ALT/AST 升高和/或肝活检显示慢性肝炎伴中度或重度坏死性炎症。 iii) 注意：HBsAg(-)、HBcAb(+) 的参与者符合资格，应根据当地护理标准进行监测/治疗。 2. 活动性 HCV 定义为： i) HCV 抗体阳性；和 ii) 存在 HCV RNA。 13. 胃肠功能受损或可能显着改变研究药物吸收的疾病（例如溃疡性疾病、不受控制的呕吐、吸收不良综合征、小肠切除导致肠道吸收减少）。

14. 研究者认为，出于安全考虑或遵守临床研究程序而禁止受试者参与临床研究的任何其他情况。

15. 在开始研究药物之前 ≤ 6 周进行过大手术，或者治疗研究者认为未能从此类手术的副作用中恢复。

16. 首次研究干预剂量后 4 周内或前一药物的 5 个半衰期内（以较长者为准）进行全身抗癌治疗。

17. 孕妇或哺乳期妇女，其中妊娠被定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，并通过 hCG 实验室检测呈阳性证实。

18. 横纹肌溶解病史 19. 可能损害患者理解参与者信息、给予知情同意、遵守研究方案或完成研究的能力的医疗、精神、认知或其他状况。