Открытое исследование фазы 2 авутометиниба (RAF/MEK Clamp) в комбинации с дефактинибом (ингибитор FAK) и цетуксимабом у пациентов с неоперабельным, резистентным к EGFR распространенным колоректальным раком

Критерии включения:

• Предоставление подписанного информированного согласия до проведения любых процедур проверки.

• Участники, не говорящие по-английски, будут иметь право на участие при участии отдела языковой помощи MD Anderson в процессе информированного согласия (согласно СОП 04 MD Anderson_Процесс информированного согласия).

• Лица, не способные на основании разумного медицинского заключения понять и оценить характер и последствия участия в этом исследовании, не будут иметь права на участие.

  • Возраст ≥ 18 лет на момент информированного согласия.
  • Гистологически (или цитологически) подтвержденный диагноз аденокарциномы толстой или прямой кишки с клиническим подтверждением неоперабельного и/или метастатического заболевания, поддающегося измерению в соответствии с критериями RECIST1.1.
  • Мутационный статус на момент диагностики колоректального рака в опухолевой ткани или циркулирующей опухоли

ДНК (до начала терапии, направленной против EGFR):

• KRAS, NRAS, эктодомен EGFR, статус дикого типа BRAF V600E

  • Предыдущее лечение хотя бы одним режимом системной химиотерапии мКРР или рецидив/прогрессирование с развитием неоперабельного или метастатического заболевания в течение 6 месяцев после адъювантной химиотерапии резецированного колоректального рака.
  • Предварительное лечение:

• анти-EGFR терапия (цетуксимаб или панитумумаб) в течение не менее 16 недель с CR или PR в качестве наилучшего ответа, до прогрессирования • Статус показателей ECOG ≤ 1.

  • Участники, получившие химиотерапию, должны выздороветь (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень ≤1) от острых эффектов химиотерапии, за исключением остаточной алопеции или периферической нейропатии 2 степени до 1 дня исследования. Между последней дозой химиотерапии и первым днем ​​исследования требуется период отмывания продолжительностью не менее 21 дня (при условии, что пациент не получал лучевую терапию).

  • Участники, получившие лучевую терапию, должны пройти курс лучевой терапии и полностью выздороветь от острых последствий лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии и первым днем ​​исследования требуется период отмывания продолжительностью не менее 7 дней.

  • Адекватный гематологический статус: Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 109/л; Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл с переливанием крови или без него; Тромбоциты (ПЛТ) ≥ 100 x 109/л без переливания

  • Адекватная функция печени:

• АЛТ и АСТ ≤3 × ВГН или ≤5 × ВГН при наличии метастазов в печени
• Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН и < 1,5 мг/дл

• Примечание. Участники с гипербилирубинемией непеченочного происхождения (например, гемолиз, гематома) могут быть включены после обсуждения и согласия с главным исследователем. • Адекватная функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина (измеренный посредством 24-часового сбора мочи) ≥ 40 мл/мин при скрининге.

  • Интервал QTc ≤ 480 мс (предпочтительно среднее значение трехкратной ЭКГ)
  • Возможность приема пероральных препаратов.
  • Поскольку тератогенность цетуксимаба неизвестна, участница, если она сексуально активна, должна находиться в постменопаузе, быть хирургически стерильной или использовать эффективные методы контрацепции (гормональные или барьерные методы). Участницы детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до включения в программу.
  • Желание и возможность участвовать в судебном разбирательстве и соблюдать все требования судебного разбирательства.
  • Участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным заболеванием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого агента, могут быть включены после консультации с медицинским наблюдателем.

Критерий исключения:

1. Аллергические реакции 3 или 4 степени или непереносимость в анамнезе, связанные с цетуксимабом или панитумумабом.
2. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями по химическому или биологическому составу, сходными с цетуксимабом, или если у пациента была аллергия на красное мясо/укусы клещей.
3. Ранее подвергавшийся воздействию ингибитора ERK1/2, MEK или BRAF.
4. Любой известный симптоматический метастаз в головной мозг
5. Примечание. Допускаются участники, ранее проходившие или не проходившие лечение по поводу этого состояния, у которых нет симптомов в отсутствие кортикостероидной и противоэпилептической терапии. Известные метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение ≥ 4 недель, при этом визуализация (например, магнитно-резонансная томография [МРТ] или компьютерная томография [КТ]) не должна показывать текущих признаков прогрессирующих метастазов в головной мозг при скрининге.
6. Известная лептоменингеальная болезнь
7. Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОВО) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР).
8. Предыдущие или сопутствующие злокачественные новообразования в течение 3 лет после включения в исследование, за следующими исключениями: адекватно леченный базальный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, интраэпителиальное новообразование простаты, карцинома шейки матки in-situ или другое неинвазивное или вялотекущее злокачественное новообразование; другие солидные опухоли, подвергавшиеся радикальному лечению без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до включения в исследование.
9. Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующего:

1. Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) <12 месяцев до скрининга, 2. Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (т. е. степень 2 или выше), анамнез или текущие доказательства клинически значимой сердечной аритмии и/или нарушения проводимости менее чем за 6 месяцев до скрининга, за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, 3. В личном анамнезе участника имеется любое из следующих состояний: обморок сердечно-сосудистой этиологии, желудочковая аритмия патологического характера. происхождения (включая, помимо прочего, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков) или внезапную остановку сердца.

4. Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как стойкое повышение систолического артериального давления ≥ 170 мм рт. ст. или диастолического артериального давления ≥ 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию.

10. У участника имеется активная системная бактериальная или грибковая инфекция (требующая внутривенного (внутривенного) введения антибиотиков и/или противогрибковых препаратов на момент начала исследуемого лечения).

11. Знать, что вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) активен и/или требует терапии. 12. Активная инфекция гепатита В или гепатита С.

1. Активный HBV определяется как любой из следующих: i) HBsAg(+), ДНК HBV >200 МЕ/мл (36 копий/мл) ii) HBsAg(+), ДНК HBV ≤200 МЕ/мл, персистирующий или интермиттирующийся повышение уровня АЛТ/АСТ и/или биопсия печени, указывающая на хронический гепатит с умеренным или тяжелым некровоспалением. iii) Примечание. Участники с HBsAg(-), HBcAb(+) имеют право на участие и должны находиться под наблюдением/лечением в соответствии с местными стандартами медицинской помощи. 2. Активный ВГС определяется как: i) положительный результат на антитела к ВГС; И ii) Наличие РНК ВГС. 13. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может существенно изменить всасывание исследуемого препарата (например, язвенные заболевания, неконтролируемая рвота, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением кишечной всасывания).

14. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может стать противопоказанием для участия участника в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования.

15. Крупное хирургическое вмешательство менее чем за 6 недель до начала приема исследуемого препарата или невозможность выздоровления от побочных эффектов такой процедуры по усмотрению лечащего исследователя.

16. Системная противораковая терапия в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата или в течение 5 периодов полувыведения предыдущего препарата, в зависимости от того, что дольше.

17. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, у которых беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до окончания гестации, подтвержденное положительным лабораторным анализом ХГЧ.

18. История рабдомиолиза 19. Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность пациента понимать информацию об участнике, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершать исследование.