Open-label fase 2-studie van avumetinib (RAF/MEK-klem) in combinatie met defactinib (FAK-remmer) en cetuximab bij patiënten met inoperabele, anti-EGFR-refractaire gevorderde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Verstrekking van ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan eventuele screeningprocedures die worden uitgevoerd.

• Niet-Engelssprekende deelnemers komen in aanmerking voor deelname met betrokkenheid van de afdeling Taalassistentie van MD Anderson bij het geïnformeerde toestemmingsproces (volgens MD Anderson SOP 04_Informed Consent Process).

• Individuen die op basis van redelijk medisch oordeel niet in staat zijn de aard en gevolgen van deelname aan dit onderzoek te begrijpen en te waarderen, komen niet in aanmerking voor deelname.

  • Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.
  • Histologisch (of cytologisch) bevestigde diagnose van adenocarcinoom van het colon of rectum, met klinische bevestiging van inoperabele en/of gemetastaseerde ziekte die meetbaar is volgens de RECIST1.1-criteria.
  • Mutatiestatus op het moment van diagnose van colorectale kanker, uitgevoerd op tumorweefsel of circulerende tumor

DNA (vóór elke anti-EGFR-gerichte therapie):

• KRAS, NRAS, EGFR-ectodomein, BRAF V600E wildtypestatus

  • Voorafgaande behandeling met ten minste één systemisch chemotherapieregime voor uitgezaaide dikkedarmkanker, of recidief/progressie met ontwikkeling van een niet-reseceerbare of gemetastaseerde ziekte binnen 6 maanden na adjuvante chemotherapie voor geresecteerd colorectaalcarcinoom.
  • Voorafgaande behandeling met:

• anti-EGFR-therapie (cetuximab of panitumumab) gedurende ten minste 16 weken met CR of PR als beste respons, vóór progressie • ECOG-prestatiestatus ≤ 1.

  • Deelnemers die chemotherapie kregen, moeten vóór dag 1 van het onderzoek hersteld zijn (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad ≤1) van de acute effecten van chemotherapie, met uitzondering van resterende alopecia of graad 2 perifere neuropathie. Er is een wash-outperiode van minimaal 21 dagen vereist tussen de laatste dosis chemotherapie en dag 1 van het onderzoek (op voorwaarde dat de patiënt geen radiotherapie heeft gekregen).

  • Deelnemers die radiotherapie hebben ondergaan, moeten de acute effecten van radiotherapie hebben voltooid en volledig hersteld. Er is een wash-outperiode van minimaal 7 dagen vereist tussen het einde van de radiotherapie en dag 1 van het onderzoek.

  • Adequate hematologische status: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl met of zonder transfusies; Bloedplaatjes (PLT) ≥ 100 x 109/l zonder transfusies

  • Adequate leverfunctie:

• ALAT en ASAT ≤3 x ULN, of ≤5 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN en < 1,5 mg/dl

• Opmerking: Deelnemers met hyperbilirubinemie als gevolg van een niet-hepatische oorzaak (bijv. hemolyse, hematoom) kunnen worden ingeschreven na overleg en overeenstemming met de hoofdonderzoeker. • Adequate nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN, of berekende creatinineklaring (gemeten via 24-uurs urineverzameling) ≥ 40 ml/min bij screening

  • QTc-interval ≤ 480 ms (bij voorkeur het gemiddelde van drievoudige ECG's)
  • Kan orale medicijnen innemen.
  • Omdat de teratogeniciteit van cetuximab niet bekend is, moet de deelnemer, indien seksueel actief, postmenopauzaal zijn, chirurgisch steriel zijn of effectieve anticonceptie gebruiken (hormonale of barrièremethoden). Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór inschrijving een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan
  • Bereid en in staat om deel te nemen aan de proef en te voldoen aan alle proefeisen.
  • Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan het natuurlijke beloop of de behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksmiddel te verstoren, kunnen worden opgenomen na overleg met de medische monitor.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis van graad 3 of 4 allergische reactie of intolerantie toegeschreven aan cetuximab of panitumumab.
2. Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een chemische of biologische samenstelling vergelijkbaar met die van cetuximab, of als de patiënt een voorgeschiedenis heeft van een allergie voor rood vlees/tekenbeten.
3. Eerder blootgesteld aan ERK1/2-, MEK- of BRAF-remmer
4. Elke bekende symptomatische hersenmetastase
5. Opmerking: deelnemers die eerder voor deze aandoening zijn behandeld of onbehandeld en die asymptomatisch zijn bij afwezigheid van corticosteroïden en anti-epileptische therapie zijn toegestaan. Bekende hersenmetastasen moeten gedurende ≥ 4 weken stabiel zijn, waarbij beeldvorming (bijv. magnetische resonantie beeldvorming [MRI] of computertomografie [CT]) bij screening geen actueel bewijs van progressieve hersenmetastasen aantoont.
6. Bekende leptomeningeale ziekte
7. Een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico van retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR).
8. Eerdere of gelijktijdige maligniteit binnen 3 jaar na deelname aan de studie, met de volgende uitzonderingen: adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, intra-epitheliaal neoplasma van de prostaat, carcinoom in situ van de cervix, of andere niet-invasieve of indolente maligniteit; andere solide tumoren die curatief zijn behandeld zonder aanwijzingen voor een recidief gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
9. Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder een van de volgende:

1. Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, onstabiele angina, coronaire bypass-transplantatie, coronaire angioplastiek of stentplaatsing) <12 maanden voorafgaand aan de screening, 2. Symptomatisch chronisch hartfalen (d.w.z. graad 2 of hoger), voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsafwijkingen <6 maanden voorafgaand aan de screening, behalve atriumfibrilleren en paroxysmale supraventriculaire tachycardie, 3. De deelnemer heeft een persoonlijke voorgeschiedenis van een van de volgende aandoeningen: syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire aritmie van pathologische oorzaak (inclusief, maar niet beperkt tot, ventriculaire tachycardie en ventriculaire fibrillatie), of plotselinge hartstilstand.

4. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als een aanhoudende verhoging van de systolische bloeddruk ≥ 170 mmHg of de diastolische bloeddruk ≥ 100 mm Hg, ondanks de huidige therapie.

10. De deelnemer heeft een actieve systemische bacteriële of schimmelinfectie (waarvoor intraveneuze (IV) antibiotica en/of antischimmelmiddelen nodig zijn op het moment dat de onderzoeksbehandeling wordt gestart).

11. Weet dat het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) actief is en/of therapie vereist. 12. Actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie

1. Actieve HBV wordt gedefinieerd als een van de volgende: i) HBsAg(+), HBV DNA >200 IE/ml (36 kopieën/ml) ii) HBsAg(+), HBV DNA ≤200 IE/ml en persistent of intermitterend verhoging van ALT/AST en/of leverbiopsie, waaruit blijkt chronische hepatitis met matige of ernstige necro-inflammatie. iii) Opmerking: Deelnemers met HBsAg(-), HBcAb(+) komen in aanmerking en moeten worden gecontroleerd/behandeld volgens de lokale zorgstandaard. 2. Actieve HCV wordt gedefinieerd als: i) HCV-antilichaampositief; EN ii) Aanwezigheid van HCV-RNA. 13. Verminderde gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk kan veranderen (bijvoorbeeld ulceratieve ziekten, ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, dunne darmresectie met verminderde darmabsorptie).

14. Elke andere omstandigheid die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de deelnemer aan het klinische onderzoek zou contra-indiceren vanwege veiligheidsoverwegingen of naleving van klinische onderzoeksprocedures.

15. Grote operatie ≤ 6 weken vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel of het niet herstellen van de bijwerkingen van een dergelijke procedure, ter beoordeling van de behandelende onderzoeker.

16. Systemische antikankertherapie binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksinterventie of binnen 5 halfwaardetijden van het vorige geneesmiddel, afhankelijk van welke van beide langer is.

17. Zwangere of zogende vrouwen (zogende vrouwen), waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest.

18. Geschiedenis van rabdomyolyse 19. Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de patiënt om de informatie van de deelnemer te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, aan het onderzoeksprotocol te voldoen of het onderzoek te voltooien, in gevaar kunnen brengen.