Öppen fas 2-studie av Avutometinib (RAF/MEK-klämma) i kombination med Defactinib (FAK-hämmare) och Cetuximab hos patienter med inoperabel, anti-EGFR-refraktär avancerad kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av undertecknat informerat samtycke innan eventuella screeningprocedurer utförs.

• Icke-engelsktalande deltagare kommer att vara berättigade till deltagande med involvering av MD Anderson Language Assistance-avdelningen i processen för informerat samtycke (enligt MD Anderson SOP 04_Informed Consent Process).

• Individer som saknar förmågan, baserat på rimlig medicinsk bedömning, att förstå och uppskatta karaktären och konsekvenserna av deltagande i denna studie kommer inte att vara berättigade till deltagande.

  • Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.
  • Histologiskt (eller cytologiskt) bekräftad diagnos av adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen, med klinisk bekräftelse av icke-opererbar och/eller metastaserad sjukdom som är mätbar enligt RECIST1.1-kriterier.
  • Mutationsstatus vid tidpunkten för kolorektal cancerdiagnos utförd på tumörvävnad eller cirkulerande tumör

DNA (före all anti-EGFR-inriktad terapi):

• KRAS, NRAS, EGFR ektodomän, BRAF V600E vildtypsstatus

  • Tidigare behandling med minst en systemisk kemoterapiregim för mCRC, eller återfall/progression med utveckling av icke-opererbar eller metastaserande sjukdom inom 6 månader efter adjuvant kemoterapi för resekerad kolorektal cancer.
  • Tidigare behandling med:

• anti-EGFR-behandling (cetuximab eller panitumumab) i minst 16 veckor med antingen CR eller PR som bästa svar, före progression • ECOG-prestandastatus ≤ 1.

  • Deltagare som fått kemoterapi måste ha återhämtat sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≤1) från de akuta effekterna av kemoterapi med undantag för kvarvarande alopeci eller grad 2 perifer neuropati före dag 1 av studien. En tvättperiod på minst 21 dagar krävs mellan sista kemoterapidosen och dag 1 i studien (förutsatt att patienten inte fick strålbehandling).

  • Deltagare som fått strålbehandling måste ha genomgått och helt återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling. En tvättperiod på minst 7 dagar krävs mellan slutet av strålbehandlingen och dag 1 i studien.

  • Adekvat hematologisk status: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL med eller utan transfusioner; Trombocyter (PLT) ≥ 100 x 109/L utan transfusioner

  • Tillräcklig leverfunktion:

• ALAT och ASAT ≤3 × ULN, eller ≤5 × ULN i närvaro av levermetastaser
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN och < 1,5 mg/dL

• Obs: Deltagare med hyperbilirubinemi på grund av icke-hepatisk orsak (t.ex. hemolys, hematom) kan registreras efter diskussion och överenskommelse med huvudutredaren. • Tillräcklig njurfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller beräknat kreatininclearance (mätt via 24-timmars urinsamling) ≥ 40 ml/min vid screening

  • QTc-intervall ≤ 480 ms (helst medelvärdet från tredubbla EKG)
  • Kan ta orala mediciner.
  • Eftersom teratogeniciteten av cetuximab inte är känd måste deltagaren, om den är sexuellt aktiv, vara postmenopausal, kirurgiskt steril eller använda effektiva preventivmedel (hormonella eller barriärmetoder). Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före inskrivning
  • Vill och kan delta i prövningen och uppfylla alla prövningskrav.
  • Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektivitetsbedömningen av prövningsmedlet kan inkluderas efter samråd med den medicinska monitorn.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare allergisk reaktion eller intolerans av grad 3 eller 4 tillskriven cetuximab eller panitumumab.
2. Anamnes på allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med kemisk eller biologisk sammansättning som liknar de av cetuximab, eller om patienten hade rött köttallergi/fästingsbett.
3. Tidigare exponerad för ERK1/2, MEK eller BRAF-hämmare
4. Alla kända symtomatiska hjärnmetastaser
5. Obs: Deltagare som tidigare behandlats eller obehandlats för detta tillstånd och som är asymtomatiska i frånvaro av kortikosteroid- och antiepileptika är tillåtna. Kända hjärnmetastaser måste vara stabila i ≥ 4 veckor, med bildbehandling (t.ex. magnetisk resonanstomografi [MRT] eller datortomografi [CT]) som inte visar några aktuella tecken på progressiva hjärnmetastaser vid screening.
6. Känd leptomeningeal sjukdom
7. En historia eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO) eller central serös retinopati (CSR).
8. Tidigare eller samtidig malignitet inom 3 år från studiestart, med följande undantag: adekvat behandlad basal- eller skivepitelcellshudcancer, ytlig blåscancer, prostata intraepitelial neoplasm, karcinom in situ i livmoderhalsen eller annan icke-invasiv eller indolent malignitet; andra solida tumörer behandlade kurativt utan tecken på återfall i minst 3 år före studiestart.
9. Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikanta kardiovaskulära sjukdomar, inklusive något av följande:

1. Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) <12 månader före screening, 2. Symtomatisk kronisk hjärtsvikt (d.v.s. grad 2 eller högre), historia eller aktuella bevis på kliniskt signifikant hjärtarytmi och/eller överledningsstörning <6 månader före screening förutom förmaksflimmer och paroxysmal supraventrikulär takykardi, 3. Deltagaren har en personlig historia av något av följande tillstånd: synkope av kardiovaskulär etiologi, ventrikulär arytmi av patologisk ursprung (inklusive, men inte begränsat till, ventrikulär takykardi och ventrikelflimmer), eller plötsligt hjärtstillestånd.

4. Okontrollerad hypertoni definierad som ihållande höjning av systoliskt blodtryck ≥ 170 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mm Hg, trots aktuell behandling.

10. Deltagaren har aktiv systemisk bakteriell eller svampinfektion (kräver intravenösa (IV) antibiotika och/eller svampdödande medel vid tidpunkten för inledande av studiebehandlingen).

11. Känn till humant immunbristvirus (HIV) som är aktivt och eller/kräver behandling 12. Aktiv hepatit B- eller hepatit C-infektion

1. Aktivt HBV definieras som något av följande: i) HBsAg(+), HBV-DNA >200 IE/ml (36 kopior/mL) ii) HBsAg(+), HBV-DNA ≤200 IE/ml och ihållande eller intermittent förhöjning av ALAT/ASAT och/eller leverbiopsi som visar kronisk hepatit med måttlig eller svår nekroinflammation. iii) Notera: Deltagare som är HBsAg(-), HBcAb(+) är berättigade och bör övervakas/behandlas enligt lokal vårdstandard. 2. Aktiv HCV definieras som: i) HCV-antikroppspositiv; OCH ii) Närvaro av HCV-RNA. 13. Nedsatt gastrointestinal funktion eller sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlet (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerade kräkningar, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion med minskad intestinal absorption).

14. Alla andra villkor som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera deltagarens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller överensstämmelse med kliniska studieprocedurer.

15. Större operation ≤ 6 veckor före start av studieläkemedlet eller misslyckande att återhämta sig från biverkningar av en sådan procedur enligt den behandlande utredarens bedömning.

16. Systemisk anticancerterapi inom 4 veckor efter den första dosen av studieintervention eller inom 5 halveringstider av det tidigare läkemedlet, beroende på vilket som är längre.

17. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest.

18. Historik om rabdomyolys 19. Medicinska, psykiatriska, kognitiva eller andra tillstånd som kan äventyra patientens förmåga att förstå deltagarinformationen, ge informerat samtycke, följa studieprotokollet eller slutföra studien.