Studio di Fase 2 in aperto su Avutometinib (pinza RAF/MEK) in combinazione con Defactinib (inibitore di FAK) e Cetuximab in pazienti con cancro del colon-retto avanzato non resecabile e anti-EGFR

Criterio di inclusione:

• Fornitura del consenso informato firmato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura di screening.

• I partecipanti che non parlano inglese avranno diritto a partecipare con il coinvolgimento del dipartimento di assistenza linguistica di MD Anderson nel processo di consenso informato (secondo MD Anderson SOP 04_Processo di consenso informato).

• Gli individui che non hanno la capacità, sulla base di un ragionevole giudizio medico, di comprendere e apprezzare la natura e le conseguenze della partecipazione a questo studio non saranno idonei a partecipare.

  • Età ≥ 18 anni al momento del consenso informato.
  • Diagnosi confermata istologicamente (o citologicamente) di adenocarcinoma del colon o del retto, con conferma clinica di malattia non resecabile e/o metastatica misurabile secondo i criteri RECIST1.1.
  • Stato della mutazione al momento della diagnosi di cancro del colon-retto eseguita sul tessuto tumorale o sul tumore circolante

DNA (prima di qualsiasi terapia diretta anti-EGFR):

• KRAS, NRAS, ectodominio EGFR, stato wild-type BRAF V600E

  • Precedente trattamento con almeno un regime chemioterapico sistemico per mCRC o recidiva/progressione con sviluppo di malattia non resecabile o metastatica entro 6 mesi dalla chemioterapia adiuvante per cancro del colon-retto resecato.
  • Trattamento precedente con:

• terapia anti-EGFR (cetuximab o panitumumab) per almeno 16 settimane con CR o PR come migliore risposta, prima della progressione • Performance status ECOG ≤ 1.

  • I partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia devono essersi ripresi (criteri comuni di terminologia per eventi avversi [CTCAE] grado ≤1) dagli effetti acuti della chemioterapia ad eccezione dell'alopecia residua o della neuropatia periferica di grado 2 prima del giorno 1 dello studio. È richiesto un periodo di washout di almeno 21 giorni tra l'ultima dose di chemioterapia e il giorno 1 dello studio (a condizione che il paziente non abbia ricevuto radioterapia).

  • I partecipanti che hanno ricevuto la radioterapia devono aver completato e completamente recuperato dagli effetti acuti della radioterapia. È richiesto un periodo di washout di almeno 7 giorni tra la fine della radioterapia e il giorno 1 dello studio.

  • Stato ematologico adeguato: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL con o senza trasfusioni; Piastrine (PLT) ≥ 100 x 109/L senza trasfusioni

  • Funzionalità epatica adeguata:

• ALT e AST ≤3 × ULN o ≤5 × ULN in presenza di metastasi epatiche
• Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN e < 1,5 mg/dl

• Nota: i partecipanti con iperbilirubinemia dovuta a causa non epatica (ad esempio emolisi, ematoma) possono essere arruolati previa discussione e accordo con il ricercatore principale. • Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance calcolata della creatinina (misurata tramite raccolta delle urine delle 24 ore) ≥ 40 ml/min allo screening

  • Intervallo QTc ≤ 480 ms (preferibilmente la media di ECG triplicati)
  • Possibilità di assumere farmaci per via orale.
  • Poiché la teratogenicità del cetuximab non è nota, la partecipante, se sessualmente attiva, deve essere in postmenopausa, chirurgicamente sterile o utilizzare un contraccettivo efficace (metodi ormonali o di barriera). Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'iscrizione
  • Disposti e in grado di partecipare allo studio e rispettare tutti i requisiti dello studio.
  • I partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia dell'agente sperimentale possono essere inclusi previa consultazione con il monitor medico.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi di reazione allergica o intollerabilità di grado 3 o 4 attribuita a cetuximab o panitumumab.
2. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a quella di cetuximab, o se il paziente aveva una storia di allergia alla carne rossa/morso di zecca.
3. Precedentemente esposto a inibitore ERK1/2, MEK o BRAF
4. Qualsiasi metastasi cerebrale sintomatica nota
5. Nota: sono ammessi i partecipanti precedentemente trattati o non trattati per questa condizione che sono asintomatici in assenza di corticosteroidi e terapia antiepilettica. Le metastasi cerebrali note devono essere stabili per ≥ 4 settimane, con imaging (ad esempio, risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [CT]) che non dimostri evidenza attuale di metastasi cerebrali progressive allo screening.
6. Malattia leptomeningea nota
7. Una storia o evidenza attuale/rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR).
8. Tumori maligni precedenti o concomitanti entro 3 anni dall'ingresso nello studio, con le seguenti eccezioni: cancro della pelle basocellulare o squamoso adeguatamente trattato, cancro superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice o altri tumori maligni non invasivi o indolenti; altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dell'arruolamento nello studio.
9. Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

1. Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass aortocoronarico, angioplastica coronarica o stent) <12 mesi prima dello screening, 2. Insufficienza cardiaca cronica sintomatica (ad esempio, grado 2 o superiore), storia o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anomalia della conduzione <6 mesi prima dello screening, ad eccezione della fibrillazione atriale e della tachicardia parossistica sopraventricolare, 3. Il partecipante ha una storia personale di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di patologia origine (incluse, ma non limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso.

4. Ipertensione non controllata definita come aumento persistente della pressione arteriosa sistolica ≥ 170 mmHg o della pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mm Hg, nonostante la terapia in corso.

10. Il partecipante ha un'infezione batterica o fungina sistemica attiva (che richiede antibiotici e/o antifungini per via endovenosa (IV) al momento dell'inizio del trattamento in studio).

11. Conoscere il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che è attivo e/o richiede terapia 12. Infezione attiva da epatite B o epatite C

1. L'HBV attivo è definito come uno dei seguenti: i) HBsAg(+), HBV DNA >200 UI/mL (36 copie/mL) ii) HBsAg(+), HBV DNA ≤200 UI/mL e persistente o intermittente aumento di ALT/AST e/o biopsia epatica che mostra epatite cronica con necroinfiammazione moderata o grave. iii) Nota: i partecipanti che sono HBsAg(-), HBcAb(+) sono idonei e devono essere monitorati/trattati secondo lo standard di cura locale. 2. L'HCV attivo è definito come: i) positivo agli anticorpi dell'HCV; E ii) Presenza di RNA dell'HCV. 13. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia che può alterare significativamente l'assorbimento del farmaco in studio (ad esempio, malattie ulcerose, vomito incontrollato, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale).

14. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del partecipante allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o di conformità alle procedure dello studio clinico.

15. Intervento chirurgico maggiore ≤ 6 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o mancato recupero dagli effetti collaterali di tale procedura a discrezione dello sperimentatore curante.

16. Terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane dalla prima dose dell'intervento in studio o entro 5 emivite del farmaco precedente, a seconda di quale sia il periodo più lungo.

17. Donne incinte o che allattano (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio hCG positivo.

18. Storia della rabdomiolisi 19. Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che potrebbero compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni del partecipante, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo di studio o completare lo studio.