Otwarte badanie fazy 2 dotyczące awutometynibu (klamra RAF/MEK) w skojarzeniu z defaktynibem (inhibitor FAK) i cetuksymabem u pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym rakiem jelita grubego opornym na leczenie anty-EGFR

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczenie podpisanej Świadomej Zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur kontrolnych.

• Uczestnicy nieanglojęzyczni będą uprawnieni do udziału w procesie świadomej zgody MD Anderson, przy zaangażowaniu działu pomocy językowej MD Anderson (zgodnie z SOP 04_Proces świadomej zgody MD Anderson).

• Osoby, które w oparciu o uzasadnioną ocenę medyczną nie są w stanie zrozumieć i docenić charakteru i konsekwencji udziału w tym badaniu, nie będą kwalifikować się do udziału w tym badaniu.

  • Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
  • Histologicznie (lub cytologicznie) potwierdzona diagnoza gruczolakoraka okrężnicy lub odbytnicy z klinicznym potwierdzeniem nieresekcyjnej i/lub przerzutowej choroby, którą można zmierzyć zgodnie z kryteriami RECIST1.1.
  • Stan mutacji w momencie rozpoznania raka jelita grubego na tkance nowotworowej lub guzie krążącym

DNA (przed jakąkolwiek terapią ukierunkowaną na anty-EGFR):

• KRAS, NRAS, ektodomena EGFR, status typu dzikiego BRAF V600E

  • Wcześniejsze leczenie co najmniej jednym schematem chemioterapii ogólnoustrojowej z powodu mCRC lub nawrót/progresja wraz z rozwojem nieoperacyjnej lub przerzutowej choroby w ciągu 6 miesięcy od chemioterapii uzupełniającej w przypadku resekcyjnego raka jelita grubego.
  • Wcześniejsze leczenie:

• leczenie anty-EGFR (cetuksymab lub panitumumab) przez co najmniej 16 tygodni, z najlepszą odpowiedzią CR lub PR, przed progresją • Stan sprawności ECOG ≤ 1.

  • Uczestnicy, którzy otrzymali chemioterapię, musieli wyzdrowieć (wspólne kryteria terminologii zdarzeń niepożądanych [CTCAE] stopień ≤1) po ostrych skutkach chemioterapii, z wyjątkiem łysienia resztkowego lub neuropatii obwodowej stopnia 2. przed 1. dniem badania. Wymagany jest okres wypłukania wynoszący co najmniej 21 dni pomiędzy ostatnią dawką chemioterapii a 1. dniem badania (pod warunkiem, że pacjent nie otrzymał radioterapii).

  • Uczestnicy, którzy otrzymali radioterapię, muszą ukończyć i całkowicie wyzdrowieć po ostrych skutkach radioterapii. Pomiędzy zakończeniem radioterapii a 1. dniem badania wymagany jest okres wymywania wynoszący co najmniej 7 dni.

  • Odpowiedni stan hematologiczny: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL z transfuzjami lub bez; Płytki krwi (PLT) ≥ 100 x 109/l bez transfuzji

  • Odpowiednia funkcja wątroby:

• ALT i AST ≤3 × GGN lub ≤5 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN i < 1,5 mg/dl

• Uwaga: Uczestnicy z hiperbilirubinemią spowodowaną przyczyną inną niż wątrobowa (np. hemoliza, krwiak) mogą zostać włączeni po dyskusji i porozumieniu z głównym badaczem. • Prawidłowa czynność nerek: Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny (mierzony podczas 24-godzinnej zbiórki moczu) ≥ 40 ml/min w badaniu przesiewowym

  • Odstęp QTc ≤ 480 ms (najlepiej średnia z trzech powtórzeń EKG)
  • Możliwość przyjmowania leków doustnych.
  • Ponieważ teratogenność cetuksymabu nie jest znana, uczestniczka, jeśli jest aktywna seksualnie, musi być po menopauzie, posiadać sterylność chirurgiczną lub stosować skuteczną antykoncepcję (metody hormonalne lub barierowe). Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją
  • Chęć i możliwość wzięcia udziału w badaniu oraz spełnienie wszystkich jego wymagań.
  • Uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego środka, mogą zostać włączeni po konsultacji z monitorującym lekarzem.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia reakcji alergicznej stopnia 3 lub 4 lub nietolerancji przypisywanej cetuksymabowi lub panitumumabowi.
2. Występowały w przeszłości reakcje alergiczne na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do cetuksymabu lub jeśli u pacjenta występowała alergia na czerwone mięso/ukąszenia kleszczy.
3. Wcześniej narażony na działanie inhibitora ERK1/2, MEK lub BRAF
4. Wszelkie znane objawowe przerzuty do mózgu
5. Uwaga: Dopuszczeni są uczestnicy wcześniej leczeni lub nieleczeni z powodu tej choroby, którzy nie mają objawów w przypadku braku kortykosteroidów i leczenia przeciwpadaczkowego. Znane przerzuty do mózgu muszą być stabilne przez ≥ 4 tygodnie, a badania obrazowe (np. rezonans magnetyczny [MRI] lub tomografia komputerowa [CT]) nie wykazują aktualnie dowodów na postępujące przerzuty do mózgu podczas badań przesiewowych.
6. Znana choroba opon mózgowo-rdzeniowych
7. Historia lub aktualne dowody/ryzyko niedrożności żył siatkówki (RVO) lub centralnej retinopatii surowiczej (CSR).
8. Przebyty lub współistniejący nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od włączenia do badania, z następującymi wyjątkami: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy skóry lub płaskonabłonkowy, powierzchowny rak pęcherza moczowego, śródnabłonkowy nowotwór prostaty, rak in situ szyjki macicy lub inny nieinwazyjny lub powolny nowotwór złośliwy; inne guzy lite leczone leczniczo bez objawów wznowy przez co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania.
9. Upośledzona czynność układu krążenia lub klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:

1. Ostre zespoły wieńcowe w wywiadzie (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym, 2. Objawowa przewlekła niewydolność serca (tj. stopnia 2. lub wyższego), wywiad lub aktualne dowody na klinicznie istotne zaburzenia rytmu i/lub przewodzenia serca < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego, 3. u uczestnika w wywiadzie występował którykolwiek z następujących stanów: omdlenia o etiologii sercowo-naczyniowej, komorowe zaburzenia rytmu o podłożu patologicznym pochodzenia (w tym między innymi częstoskurcz komorowy i migotanie komór) lub nagłe zatrzymanie krążenia.

4. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się podwyższenie skurczowego ciśnienia krwi ≥ 170 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia krwi ≥ 100 mm Hg pomimo aktualnego leczenia.

10. Uczestnik ma aktywną ogólnoustrojową infekcję bakteryjną lub grzybiczą (wymagającą dożylnego (IV) antybiotyku i/lub leków przeciwgrzybiczych w momencie rozpoczęcia leczenia objętego badaniem).

11. Znać ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), który jest aktywny i/lub wymaga leczenia 12. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C

1. Aktywny wirus HBV definiuje się jako którykolwiek z poniższych: i) HBsAg(+), DNA HBV >200 IU/ml (36 kopii/ml) ii) HBsAg(+), DNA HBV ≤200 IU/ml i utrzymujący się lub okresowy podwyższenie aktywności ALT/AST i/lub biopsja wątroby wykazująca przewlekłe zapalenie wątroby z umiarkowanym lub ciężkim zapaleniem martwiczym. iii) Uwaga: Uczestnicy z HBsAg(-), HBcAb(+) kwalifikują się i powinni być monitorowani/leczeni zgodnie z lokalnymi standardami opieki. 2. Aktywny wirus HCV definiuje się jako: i) dodatni wynik na obecność przeciwciał HCV; ORAZ ii) Obecność RNA HCV. 13. Upośledzona czynność przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco zmienić wchłanianie badanego leku (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane wymioty, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym).

14. Każdy inny stan, który w ocenie Badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału uczestnika w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego.

15. Poważny zabieg chirurgiczny ≤ 6 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub brak ustąpienia skutków ubocznych takiego zabiegu, według uznania badacza prowadzącego.

16. Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanej interwencji lub w ciągu 5 okresów półtrwania poprzedniego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.

17. Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące piersią), przez które ciążą rozumie się stan kobiety od poczęcia do chwili jej zakończenia, potwierdzony dodatnim wynikiem badania laboratoryjnego hCG.

18. Historia rabdomiolizy 19. Stany medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą utrudniać pacjentowi zrozumienie informacji przekazanych uczestnikowi, wyrażenie świadomej zgody, przestrzeganie protokołu badania lub ukończenie badania.