Åpen fase 2-studie av Avutometinib (RAF/MEK-klemme) i kombinasjon med defactinib (FAK-hemmer) og Cetuximab hos pasienter med ikke-opererbar, anti-EGFR-refraktær avansert kolorektal kreft

Inklusjonskriterier:

• Levering av signert informert samtykke før eventuelle screeningprosedyrer utføres.

• Ikke-engelsktalende deltakere vil være kvalifisert for deltakelse med involvering av MD Anderson Language Assistance-avdelingen i prosessen med informert samtykke (i henhold til MD Anderson SOP 04_Informed Consent Process).

• Personer som mangler evnen, basert på rimelig medisinsk vurdering, til å forstå og verdsette arten og konsekvensene av deltakelse i denne studien vil ikke være kvalifisert for deltakelse.

  • Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke.
  • Histologisk (eller cytologisk) bekreftet diagnose av adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen, med klinisk bekreftelse av ikke-opererbar og/eller metastatisk sykdom som er målbar i henhold til RECIST1.1-kriterier.
  • Mutasjonsstatus på tidspunktet for kolorektal kreftdiagnose utført på tumorvev eller sirkulerende tumor

DNA (før enhver anti-EGFR-rettet behandling):

• KRAS, NRAS, EGFR ektodomene, BRAF V600E villtypestatus

  • Tidligere behandling med minst ett systemisk kjemoterapiregime for mCRC, eller tilbakefall/progresjon med utvikling av ikke-opererbar eller metastatisk sykdom innen 6 måneder etter adjuvant kjemoterapi for reseksjonert kolorektal kreft.
  • Tidligere behandling med:

• anti-EGFR-behandling (cetuximab eller panitumumab) innstilling i minst 16 uker med enten CR eller PR som beste respons, før progresjon • ECOG-ytelsesstatus ≤ 1.

  • Deltakere som mottok kjemoterapi må ha kommet seg (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad ≤1) fra de akutte effektene av kjemoterapi bortsett fra gjenværende alopecia eller grad 2 perifer nevropati før dag 1 av studien. En utvaskingsperiode på minst 21 dager er nødvendig mellom siste kjemoterapidose og dag 1 av studien (forutsatt at pasienten ikke fikk strålebehandling).

  • Deltakere som mottok strålebehandling må ha fullført og kommet seg helt etter de akutte effektene av strålebehandling. En utvaskingsperiode på minst 7 dager er nødvendig mellom slutten av strålebehandlingen og dag 1 av studien.

  • Tilstrekkelig hematologisk status: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL med eller uten transfusjoner; Blodplater (PLT) ≥ 100 x 109/L uten transfusjoner

  • Tilstrekkelig leverfunksjon:

• ALAT og ASAT ≤3 × ULN, eller ≤5 × ULN i nærvær av levermetastaser
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN og < 1,5 mg/dL

• Merk: Deltakere med hyperbilirubinemi på grunn av ikke-hepatisk årsak (f.eks. hemolyse, hematom) kan registreres etter diskusjon og avtale med hovedforskeren. • Tilstrekkelig nyrefunksjon: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller beregnet kreatininclearance (målt via 24-timers urinsamling) ≥ 40 mL/min ved screening

  • QTc-intervall ≤ 480 ms (fortrinnsvis gjennomsnittet fra tredobbelt EKG)
  • Kan ta orale medisiner.
  • Fordi teratogenisiteten til cetuximab ikke er kjent, må deltakeren, hvis seksuelt aktiv, være postmenopausal, kirurgisk steril eller bruke effektiv prevensjon (hormonelle eller barrieremetoder). Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før påmelding
  • Villig og i stand til å delta i prøven og overholde alle prøvekrav.
  • Deltakere med en tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesmidlet, kan inkluderes etter konsultasjon med den medisinske monitoren.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med grad 3 eller 4 allergisk reaksjon eller intoleranse tilskrevet cetuximab eller panitumumab.
2. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med kjemisk eller biologisk sammensetning som ligner på cetuximab, eller hvis pasienten hadde rødt kjøttallergi/flåttbitthistorie.
3. Tidligere eksponert for ERK1/2, MEK eller BRAF-hemmer
4. Enhver kjent symptomatisk hjernemetastaser
5. Merk: Deltakere som tidligere er behandlet eller ubehandlet for denne tilstanden og som er asymptomatiske i fravær av kortikosteroid- og antiepileptisk terapi er tillatt. Kjente hjernemetastaser må være stabile i ≥ 4 uker, med bildediagnostikk (f.eks. magnetisk resonanstomografi [MRI] eller computertomografi [CT]) som ikke viser nåværende bevis på progressive hjernemetastaser ved screening.
6. Kjent leptomeningeal sykdom
7. En historie eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR).
8. Tidligere eller samtidig malignitet innen 3 år etter studiestart, med følgende unntak: adekvat behandlet basal eller plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft, prostata intraepitelial neoplasma, karsinom in situ i livmorhalsen eller annen ikke-invasiv eller indolent malignitet; andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på tilbakefall i minst 3 år før studiestart.
9. Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert noen av følgende:

1. Anamnese med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) <12 måneder før screening, 2. Symptomatisk kronisk hjertesvikt (dvs. grad 2 eller høyere), anamnese eller nåværende bevis på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsavvik <6 måneder før screening, bortsett fra atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi, 3. Deltakeren har en personlig historie med noen av følgende tilstander: synkope av kardiovaskulær etiologi, ventrikulær patologisk arytmi opprinnelse (inkludert, men ikke begrenset til, ventrikkeltakykardi og ventrikkelflimmer), eller plutselig hjertestans.

4. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende økning av systolisk blodtrykk ≥ 170 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mm Hg, til tross for gjeldende behandling.

10. Deltakeren har aktiv systemisk bakteriell eller soppinfeksjon (som krever intravenøs (IV) antibiotika og/eller soppdrepende midler ved oppstart av studiebehandling).

11. Kjenne til humant immunsviktvirus (HIV) som er aktivt og eller/krever behandling 12. Aktiv hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon

1. Aktiv HBV er definert som en av følgende: i) HBsAg(+), HBV-DNA >200 IE/mL (36 kopier/mL) ii) HBsAg(+), HBV-DNA ≤200 IE/mL og vedvarende eller intermitterende forhøyet ALAT/AST og/eller leverbiopsi som viser kronisk hepatitt med moderat eller alvorlig nekroinflammasjon. iii) Merk: Deltakere som er HBsAg(-), HBcAb(+) er kvalifisert og bør overvåkes/behandles i henhold til lokale standarder for omsorg. 2. Aktiv HCV er definert som: i) HCV-antistoffpositiv; OG ii) Tilstedeværelse av HCV RNA. 1. 3. Nedsatt gastrointestinal funksjon eller sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollerte oppkast, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert intestinal absorpsjon).

14. Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer deltakerens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer.

15. Større operasjon ≤ 6 uker før oppstart av studiemedikamentet eller unnlatelse av å komme seg etter bivirkninger av en slik prosedyre etter den behandlende utrederens skjønn.

16. Systemisk anti-kreftbehandling innen 4 uker etter første dose av studieintervensjon eller innen 5 halveringstider av forrige legemiddel, avhengig av hva som er lengst.

17. Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet ved en positiv hCG-laboratorietest.

18. Historie om rabdomyolyse 19. Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold som kan kompromittere pasientens evne til å forstå deltakerinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien.