Avoin vaiheen 2 tutkimus avutometinibistä (RAF/MEK-puristin) yhdistelmänä defaktinibin (FAK-inhibiittori) ja setuksimabin kanssa potilailla, joilla on ei-leikkauskelpoinen, anti-EGFR-refraktorinen pitkälle edennyt paksusuolen syöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitetun tietoisen suostumuksen antaminen ennen seulontatoimenpiteiden suorittamista.

• Ei-englanninkieliset osallistujat voivat osallistua MD Anderson Language Assistance -osaston osallistumiseen tietoisen suostumuksen prosessiin (MD Anderson SOP 04_Informed Consent Process -prosessin mukaisesti).

• Henkilöt, joilla ei ole kohtuullisen lääketieteellisen arvion perusteella kykyä ymmärtää ja arvostaa tähän tutkimukseen osallistumisen luonnetta ja seurauksia, eivät voi osallistua.

  • Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana.
  • Histologisesti (tai sytologisesti) vahvistettu paksu- tai peräsuolen adenokarsinooman diagnoosi, jossa kliininen vahvistus ei-leikkauskelpoisesta ja/tai metastaattisesta taudista, joka on mitattavissa RECIST1.1-kriteerien mukaan.
  • Kasvainkudokselle tai kiertävälle kasvaimelle tehty mutaatiostatus paksusuolensyövän diagnoosin aikana

DNA (ennen mitä tahansa anti-EGFR-hoitoa):

• KRAS, NRAS, EGFR-ektodomeeni, BRAF V600E villityypin tila

  • Aiempi hoito vähintään yhdellä systeemisellä kemoterapia-ohjelmalla mCRC:lle tai uusiutuminen/eteneminen, johon liittyy ei-leikkauskelpoisen tai metastaattisen taudin kehittyminen 6 kuukauden sisällä resektoidun paksusuolensyövän adjuvanttikemoterapiasta.
  • Aikaisempi hoito:

• anti-EGFR-hoito (setuksimabi tai panitumumabi) vähintään 16 viikon ajan joko CR tai PR parhaana vasteena ennen etenemistä • ECOG-suorituskyky ≤ 1.

  • Solunsalpaajahoitoa saaneiden osallistujien on oltava toipuneet (haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit [CTCAE], aste ≤1) kemoterapian akuuteista vaikutuksista lukuun ottamatta jäännösalopesiaa tai asteen 2 perifeeristä neuropatiaa ennen tutkimuspäivää 1. Viimeisen kemoterapiaannoksen ja tutkimuspäivän 1 välillä vaaditaan vähintään 21 päivän pesujakso (edellyttäen, että potilas ei saanut sädehoitoa).

  • Osallistujien, jotka ovat saaneet sädehoitoa, on oltava suoritettu loppuun ja täysin toipuneet sädehoidon akuuteista vaikutuksista. Vähintään 7 päivän huuhtoutumisjakso vaaditaan sädehoidon päättymisen ja tutkimuspäivän 1 välillä.

  • Riittävä hematologinen tila: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl verensiirron kanssa tai ilman; Verihiutaleet (PLT) ≥ 100 x 109/l ilman verensiirtoja

  • Riittävä maksan toiminta:

• ALAT ja ASAT ≤3 × ULN tai ≤5 × ULN maksametastaasien läsnä ollessa
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN ja < 1,5 mg/dl

• Huomautus: Osallistujat, joilla on ei-maksaperäinen syy (esim. hemolyysi, hematooma) johtuva hyperbilirubinemia, voidaan ottaa mukaan keskusteluun ja päätutkijan kanssa sovittuaan. • Riittävä munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (mitattu 24 tunnin virtsankeräyksellä) ≥ 40 ml/min seulonnassa

  • QTc-aika ≤ 480 ms (mieluiten kolmen EKG:n keskiarvo)
  • Pystyy ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä.
  • Koska setuksimabin teratogeenisuutta ei tunneta, osallistujan, jos hän on seksuaalisesti aktiivinen, on oltava postmenopausaalinen, kirurgisesti steriili tai käytettävä tehokasta ehkäisyä (hormonaalisia tai estemenetelmiä). Hedelmällisessä iässä olevilla naispuolisilla osallistujilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista
  • Halukas ja kykenevä osallistumaan kokeeseen ja täyttämään kaikki kokeiluvaatimukset.
  • Osallistujat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkittavan aineen turvallisuuden tai tehon arviointiin, voidaan ottaa mukaan lääkärin kanssa kuultuaan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi asteen 3 tai 4 allerginen reaktio tai sietämättömyys, joka johtuu setuksimabista tai panitumumabista.
2. Aiempi allerginen reaktio, joka johtuu yhdisteistä, joiden kemiallinen tai biologinen koostumus on samankaltainen kuin setuksimabin, tai jos potilaalla on ollut punaisen lihan allergioita / punkin purema.
3. Aiemmin altistettu ERK1/2-, MEK- tai BRAF-estäjille
4. Mikä tahansa tunnettu oireinen aivometastaasi
5. Huomautus: Osallistujat, jotka ovat saaneet tätä sairautta aiemmin tai joita ei ole hoidettu ja jotka ovat oireettomia ilman kortikosteroidi- ja epilepsiahoitoa, ovat sallittuja. Tunnettujen aivometastaasien on oltava stabiileja ≥ 4 viikkoa, ja kuvantaminen (esim. magneettikuvaus [MRI] tai tietokonetomografia [CT]) ei osoita nykyistä näyttöä etenevistä aivometastaaseista seulonnassa.
6. Tunnettu leptomeningeaalinen sairaus
7. Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai sentraalisen seroosin retinopatian (CSR) historia tai nykyinen näyttö/riski.
8. Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus 3 vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta, lukuun ottamatta seuraavia poikkeuksia: asianmukaisesti hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhasen intraepiteliaalinen kasvain, kohdunkaulan in situ karsinooma tai muu ei-invasiivinen tai indolentti pahanlaatuisuus; muut kiinteät kasvaimet, joita hoidettiin parantavasti ilman merkkejä uusiutumisesta vähintään 3 vuoden ajan ennen tutkimukseen tuloa.
9. Sydän- ja verisuonijärjestelmän vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

1. Aiempi sepelvaltimon oireyhtymä (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) alle 12 kuukautta ennen seulontaa, 2. Oireinen krooninen sydämen vajaatoiminta (ts. asteen 2 tai korkeampi), historia tai nykyiset todisteet kliinisesti merkittävästä sydämen rytmihäiriöstä ja/tai johtumishäiriöstä < 6 kuukautta ennen seulontaa paitsi eteisvärinä ja kohtauskohtaisesti supraventrikulaarinen takykardia alkuperästä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kammiotakykardia ja kammiovärinä) tai äkillinen sydämenpysähdys.

4. Hallitsematon verenpainetauti, joka määritellään jatkuvaksi systolisen verenpaineen nousuksi ≥ 170 mmHg tai diastolisen verenpaineen ≥ 100 mmHg nousuksi nykyisestä hoidosta huolimatta.

10. Osallistujalla on aktiivinen systeeminen bakteeri- tai sieni-infektio (vaatii suonensisäisiä (IV) antibiootteja ja/tai sienilääkkeitä tutkimushoidon aloittamisen aikana.

11. Tiedätkö ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), joka on aktiivinen ja/tai vaatii hoitoa 12. Aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio

1. Aktiivinen HBV määritellään joksikin seuraavista: i) HBsAg(+), HBV DNA > 200 IU/ml (36 kopiota/ml) ii) HBsAg(+), HBV DNA ≤ 200 IU/ml ja jatkuva tai ajoittainen kohonnut ALAT/AST-arvo ja/tai maksabiopsia, joka osoittaa kroonista hepatiittia, johon liittyy kohtalainen tai vaikea nekroinflammatorinen tulehdus. iii) Huomautus: Osallistujat, joilla on HBsAg(-), HBcAb(+), ovat kelpoisia, ja heitä tulee tarkkailla/hoitella paikallisten hoitostandardien mukaisesti. 2. Aktiivinen HCV määritellään seuraavasti: i) HCV-vasta-ainepositiivinen; JA ii) HCV-RNA:n läsnäolo. 13. Maha-suolikanavan vajaatoiminta tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon oksentelu, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio, johon liittyy vähentynyt imeytyminen suolistosta).

14. Mikä tahansa muu ehto, joka tutkijan arvion mukaan estäisi osallistujan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenettelyjen noudattamisen vuoksi.

15. Suuri leikkaus ≤ 6 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai epäonnistuminen toipua tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista hoitavan tutkijan harkinnan mukaan.

16. Systeeminen syövän vastainen hoito 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimustoimenpiteen annoksesta tai 5 puoliintumisajan kuluessa edellisestä lääkkeestä sen mukaan, kumpi on pidempi.

17. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, mikä on vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä.

18. Rabdomyolyysin historia 19. Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää osallistujan tietoja, antaa tietoon perustuvan suostumuksen, noudattaa tutkimusprotokollaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun.