Estudo aberto de fase 2 de avutometinibe (braçadeira RAF/MEK) em combinação com defactinibe (inibidor de FAK) e cetuximabe em pacientes com câncer colorretal avançado irressecável e refratário anti-EGFR

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado assinado antes da realização de qualquer procedimento de triagem.

• Os participantes que não falam inglês serão elegíveis para participação com envolvimento do departamento de assistência linguística do MD Anderson no processo de consentimento informado (de acordo com o SOP 04 do MD Anderson_Processo de consentimento informado).

• Indivíduos que não tenham capacidade, com base em julgamento médico razoável, de compreender e apreciar a natureza e as consequências da participação neste estudo não serão elegíveis para participação.

  • Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado.
  • Diagnóstico confirmado histologicamente (ou citologicamente) de adenocarcinoma de cólon ou reto, com confirmação clínica de doença irressecável e/ou metastática que é mensurável de acordo com os critérios RECIST1.1.
  • Status da mutação no momento do diagnóstico de câncer colorretal realizado em tecido tumoral ou tumor circulante

DNA (antes de qualquer terapia dirigida anti-EGFR):

• KRAS, NRAS, ectodomínio EGFR, status de tipo selvagem BRAF V600E

  • Tratamento prévio com pelo menos um regime de quimioterapia sistêmica para mCRC, ou recorrência/progressão com desenvolvimento de doença irressecável ou metastática dentro de 6 meses de quimioterapia adjuvante para câncer colorretal ressecado.
  • Tratamento prévio com:

• configuração de terapia anti-EGFR (cetuximabe ou panitumumabe) por pelo menos 16 semanas com CR ou PR como melhor resposta, antes da progressão • Status de desempenho ECOG ≤ 1.

  • Os participantes que receberam quimioterapia devem ter se recuperado (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] Grau ≤1) dos efeitos agudos da quimioterapia, exceto para alopecia residual ou neuropatia periférica de Grau 2 antes do primeiro dia do estudo. É necessário um período de eliminação de pelo menos 21 dias entre a última dose de quimioterapia e o dia 1 do estudo (desde que o paciente não tenha recebido radioterapia).

  • Os participantes que receberam radioterapia devem ter concluído e estar totalmente recuperados dos efeitos agudos da radioterapia. Um período de eliminação de pelo menos 7 dias é necessário entre o final da radioterapia e o dia 1 do estudo.

  • Estado hematológico adequado: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/L; Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL com ou sem transfusões; Plaquetas (PLT) ≥ 100 x 109/L sem transfusões

  • Função hepática adequada:

• ALT e AST ≤3 × LSN ou ≤5 × LSN na presença de metástases hepáticas
• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN e < 1,5 mg/dL

• Nota: Participantes com hiperbilirrubinemia por causa não hepática (por exemplo, hemólise, hematoma) podem ser inscritos após discussão e acordo com o investigador principal. • Função renal adequada: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada (medida por meio de coleta de urina de 24 horas) ≥ 40 mL/min na triagem

  • Intervalo QTc ≤ 480 ms (de preferência a média de ECGs em triplicado)
  • Capaz de tomar medicamentos orais.
  • Como a teratogenicidade do cetuximabe não é conhecida, o participante, se sexualmente ativo, deve estar na pós-menopausa, cirurgicamente estéril ou usar contracepção eficaz (métodos hormonais ou de barreira). As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo nos 7 dias anteriores à inscrição
  • Disposto e capaz de participar do estudo e cumprir todos os requisitos do estudo.
  • Participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do agente sob investigação podem ser incluídos após consulta com o monitor médico.

Critério de exclusão:

1. História de reação alérgica grau 3 ou 4 ou intolerância atribuída ao cetuximabe ou panitumumabe.
2. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhantes aos do cetuximabe, ou se o paciente apresentava histórico de alergia a carne vermelha/picada de carrapato.
3. Anteriormente exposto a inibidor de ERK1/2, MEK ou BRAF
4. Qualquer metástase cerebral sintomática conhecida
5. Nota: São permitidos participantes previamente tratados ou não tratados para esta condição que sejam assintomáticos na ausência de corticosteróides e terapia antiepiléptica. As metástases cerebrais conhecidas devem ser estáveis ​​por ≥ 4 semanas, com imagens (por exemplo, ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC]) demonstrando nenhuma evidência atual de metástases cerebrais progressivas na triagem.
6. Doença leptomeníngea conhecida
7. Uma história ou evidência/risco atual de oclusão da veia retiniana (OVR) ou retinopatia serosa central (RSC).
8. Malignidade anterior ou concomitante dentro de 3 anos após a entrada no estudo, com as seguintes exceções: câncer de pele de células basais ou escamosas tratado adequadamente, câncer superficial de bexiga, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ do colo do útero ou outra malignidade não invasiva ou indolente; outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo.
9. Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

1. História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronária ou implante de stent) <12 meses antes da triagem, 2. Insuficiência cardíaca crônica sintomática (ou seja, Grau 2 ou superior), história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução <6 meses antes da triagem, exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística, 3. O participante tem histórico pessoal de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular de origem patológica origem (incluindo, mas não limitado a, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ou parada cardíaca súbita.

4. Hipertensão não controlada definida como elevação persistente da pressão arterial sistólica ≥ 170 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mm Hg, apesar da terapia atual.

10. O participante tem infecção bacteriana ou fúngica sistêmica ativa (exigindo antibióticos e/ou antifúngicos intravenosos (IV) no momento do início do tratamento do estudo).

11. Conhecer o vírus da imunodeficiência humana (HIV) que está ativo e/ou requer terapia 12. Infecção ativa por hepatite B ou hepatite C

1. HBV ativo é definido como qualquer um dos seguintes: i) HBsAg(+), HBV DNA >200 UI/mL (36 cópias/mL) ii) HBsAg(+), HBV DNA ≤200 UI/mL e persistente ou intermitente elevação de ALT/AST e/ou biópsia hepática mostrando hepatite crônica com necroinflamação moderada ou grave. iii) Nota: Os participantes que são HBsAg(-), HBcAb(+) são elegíveis e devem ser monitorados/tratados de acordo com o padrão local de atendimento. 2. VHC ativo é definido como: i) anticorpo anti-HCV positivo; E ii) Presença de RNA do HCV. 13. Função gastrointestinal prejudicada ou doença que pode alterar significativamente a absorção do medicamento em estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, vômitos descontrolados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal).

14.Qualquer outra condição que possa, no julgamento do Investigador, contra-indicar a participação do participante no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico.

15. Cirurgia de grande porte ≤ 6 semanas antes do início do medicamento do estudo ou falha na recuperação dos efeitos colaterais de tal procedimento, a critério do investigador responsável pelo tratamento.

16.Terapia anticâncer sistêmica dentro de 4 semanas após a primeira dose da intervenção do estudo ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento anterior, o que for mais longo.

17. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmado por um teste laboratorial de hCG positivo.

18. História de Rabdomiólise 19. Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do paciente de compreender as informações do participante, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo.