Otevřená studie fáze 2 avutometinibu (RAF/MEK Clamp) v kombinaci s defactinibem (FAK inhibitor) a cetuximabem u pacientů s neresekovatelným, anti-EGFR-refrakterním pokročilým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí podepsaného informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli kontrolních postupů.

• Neanglicky mluvící účastníci budou mít nárok na účast se zapojením oddělení jazykové pomoci MD Andersona do procesu informovaného souhlasu (podle MD Anderson SOP 04_Informed Consent Process).

• Jedinci, kteří na základě rozumného lékařského úsudku nejsou schopni porozumět a ocenit povahu a důsledky účasti v této studii, nebudou způsobilí k účasti.

  • Věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu.
  • Histologicky (nebo cytologicky) potvrzená diagnóza adenokarcinomu tlustého střeva nebo rekta s klinickým potvrzením neresekabilního a/nebo metastatického onemocnění, které je měřitelné podle kritérií RECIST1.1.
  • Stav mutace v době diagnózy kolorektálního karcinomu provedené na nádorové tkáni nebo cirkulujícím nádoru

DNA (před jakoukoli anti-EGFR cílenou terapií):

• KRAS, NRAS, ektodoména EGFR, stav divokého typu BRAF V600E

  • Předchozí léčba alespoň jedním režimem systémové chemoterapie pro mCRC nebo recidivu/progresi s rozvojem neresekovatelného nebo metastatického onemocnění během 6 měsíců po adjuvantní chemoterapii u resekovaného kolorektálního karcinomu.
  • Předchozí ošetření:

• nastavení anti-EGFR terapie (cetuximab nebo panitumumab) po dobu alespoň 16 týdnů s nejlepší odpovědí buď CR nebo PR, před progresí • ECOG výkonnostní stav ≤ 1.

  • Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, se musí před 1. dnem studie zotavit (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň ≤1) z akutních účinků chemoterapie s výjimkou reziduální alopecie nebo 2. stupně periferní neuropatie. Mezi poslední dávkou chemoterapie a dnem 1 studie je vyžadováno vymývací období alespoň 21 dní (za předpokladu, že pacient nepodstoupil radioterapii).

  • Účastníci, kteří podstoupili radioterapii, musí dokončit a plně se zotavit z akutních účinků radioterapie. Mezi koncem radioterapie a 1. dnem studie je vyžadováno vymývací období alespoň 7 dní.

  • Adekvátní hematologický stav: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl s transfuzí nebo bez transfuze; Krevní destičky (PLT) ≥ 100 x 109/l bez transfuzí

  • Přiměřená funkce jater:

• ALT a AST ≤ 3 × ULN nebo ≤ 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN a < 1,5 mg/dl

• Poznámka: Účastníci s hyperbilirubinémií z jiné než jaterní příčiny (např. hemolýza, hematom) mohou být zapsáni po projednání a dohodě s hlavním zkoušejícím. • Přiměřená funkce ledvin: Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (měřená pomocí 24hodinového sběru moči) ≥ 40 ml/min při screeningu

  • QTc interval ≤ 480 ms (nejlépe průměr z trojitého EKG)
  • Schopný perorálně užívat léky.
  • Protože teratogenita cetuximabu není známa, musí být účastník, pokud je sexuálně aktivní, postmenopauzální, chirurgicky sterilní nebo musí používat účinnou antikoncepci (hormonální nebo bariérové ​​metody). Účastnice ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zápisem
  • Ochota a schopnost zúčastnit se zkoušky a splnit všechny zkušební požadavky.
  • Účastníci s předchozím nebo souběžným zhoubným onemocněním, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemají potenciál narušovat hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti hodnocené látky, mohou být zařazeni po konzultaci s lékařským monitorem.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza alergické reakce 3. nebo 4. stupně nebo nesnášenlivosti připisované cetuximabu nebo panitumumabu.
2. Alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám s chemickým nebo biologickým složením podobným cetuximabu, nebo pokud měl pacient v anamnéze alergii na červené maso/kousnutí klíštětem.
3. Dříve vystavený ERK1/2, MEK nebo BRAF inhibitoru
4. Jakékoli známé symptomatické mozkové metastázy
5. Poznámka: Účastníci dříve léčení nebo neléčení pro tento stav, kteří jsou asymptomatičtí při absenci kortikosteroidní a antiepileptické terapie, jsou povoleni. Známé mozkové metastázy musí být stabilní po dobu ≥ 4 týdnů, přičemž zobrazování (např. magnetická rezonance [MRI] nebo počítačová tomografie [CT]) neprokazuje při screeningu žádný současný důkaz progresivních mozkových metastáz.
6. Známé leptomeningeální onemocnění
7. Anamnéza nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatie (CSR).
8. Předchozí nebo souběžná malignita během 3 let od vstupu do studie, s následujícími výjimkami: adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, intraepiteliální novotvar prostaty, karcinom in situ děložního čípku nebo jiná neinvazivní nebo indolentní malignita; jiné solidní nádory léčené kurativně bez důkazu recidivy alespoň 3 roky před vstupem do studie.
9. Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

1. Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) < 12 měsíců před screeningem, 2. Symptomatické chronické srdeční selhání (tj. stupeň 2 nebo vyšší), anamnéza nebo současné známky klinicky významné srdeční arytmie a/nebo převodní abnormality < 6 měsíců před screeningem kromě fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie, 3. Účastník má v osobní anamnéze některý z následujících stavů: synkopa kardiovaskulární etiologie, ventrikulární arytmie patologického původu (včetně, aniž by byl výčet omezující, komorové tachykardie a ventrikulární fibrilace) nebo náhlé srdeční zástavy.

4. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako přetrvávající zvýšení systolického krevního tlaku ≥ 170 mmHg nebo diastolického krevního tlaku ≥ 100 mm Hg, navzdory současné léčbě.

10. Účastník má aktivní systémovou bakteriální nebo plísňovou infekci (vyžadující intravenózní (IV) antibiotika a/nebo antimykotika v době zahájení studijní léčby).

11. Znát virus lidské imunodeficience (HIV), který je aktivní a/nebo vyžaduje terapii 12. Aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C

1. Aktivní HBV je definován jako kterýkoli z následujících: i) HBsAg(+), HBV DNA >200 IU/ml (36 kopií/ml) ii) HBsAg(+), HBV DNA ≤200 IU/ml a perzistentní nebo intermitentní zvýšení ALT/AST a/nebo jaterní biopsie prokazující chronickou hepatitidu se středně těžkým nebo těžkým nekrozánětem. iii) Poznámka: Účastníci, kteří jsou HBsAg(-), HBcAb(+), jsou způsobilí a měli by být sledováni/léčeni podle místního standardu péče. 2. Aktivní HCV je definováno jako: i) HCV protilátka pozitivní; A ii) Přítomnost HCV RNA. 13. Zhoršená gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaného léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí).

14. Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast účastníka v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie.

15. Velký chirurgický zákrok ≤ 6 týdnů před zahájením studie léku nebo selhání zotavení z vedlejších účinků takového postupu podle uvážení ošetřujícího zkoušejícího.

16. Systémová protinádorová léčba do 4 týdnů od první dávky studijní intervence nebo do 5 poločasů předchozího léku, podle toho, co je delší.

17. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem.

18. Historie rabdomyolýzy 19. Zdravotní, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost pacienta porozumět informacím účastníka, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii.