Étude ouverte de phase 2 sur l'avutométinib (RAF/MEK Clamp) en association avec le défactinib (inhibiteur de FAK) et le cétuximab chez des patients atteints d'un cancer colorectal avancé non résécable et réfractaire aux anti-EGFR

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un consentement éclairé signé avant l'exécution de toute procédure de sélection.

• Les participants non anglophones seront éligibles à la participation avec l'implication du service d'assistance linguistique de MD Anderson dans le processus de consentement éclairé (selon MD Anderson SOP 04_Informed Consent Process).

• Les personnes n'ayant pas la capacité, sur la base d'un jugement médical raisonnable, de comprendre et d'apprécier la nature et les conséquences de la participation à cette étude ne seront pas éligibles pour participer.

  • Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
  • Diagnostic histologiquement (ou cytologiquement) confirmé d'adénocarcinome du côlon ou du rectum, avec confirmation clinique d'une maladie non résécable et/ou métastatique mesurable selon les critères RECIST1.1.
  • Statut de mutation au moment du diagnostic de cancer colorectal réalisé sur du tissu tumoral ou une tumeur circulante

ADN (avant toute thérapie dirigée anti-EGFR) :

• KRAS, NRAS, ectodomaine EGFR, statut de type sauvage BRAF V600E

  • Traitement antérieur avec au moins un schéma de chimiothérapie systémique pour le mCRC, ou récidive/progression avec développement d'une maladie non résécable ou métastatique dans les 6 mois suivant une chimiothérapie adjuvante pour un cancer colorectal réséqué.
  • Traitement préalable avec :

• traitement anti-EGFR (cétuximab ou panitumumab) pendant au moins 16 semaines avec RC ou PR comme meilleure réponse, avant progression • Indice de performance ECOG ≤ 1.

  • Les participants ayant reçu une chimiothérapie doivent avoir récupéré (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] Grade ≤1) des effets aigus de la chimiothérapie, à l'exception de l'alopécie résiduelle ou de la neuropathie périphérique de grade 2 avant le premier jour de l'étude. Une période de sevrage d'au moins 21 jours est requise entre la dernière dose de chimiothérapie et le jour 1 de l'étude (à condition que le patient n'ait pas reçu de radiothérapie).

  • Les participants qui ont reçu une radiothérapie doivent avoir terminé et complètement récupéré des effets aigus de la radiothérapie. Une période de sevrage d'au moins 7 jours est requise entre la fin de la radiothérapie et le premier jour de l'étude.

  • Statut hématologique adéquat : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ; Hémoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dL avec ou sans transfusions ; Plaquettes (PLT) ≥ 100 x 109/L sans transfusions

  • Fonction hépatique adéquate :

• ALT et AST ≤3 × LSN, ou ≤5 × LSN en présence de métastases hépatiques
• Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN et < 1,5 mg/dL

• Remarque : les participants atteints d'hyperbilirubinémie due à une cause non hépatique (par exemple, hémolyse, hématome) peuvent être inscrits après discussion et accord avec le chercheur principal. • Fonction rénale adéquate : créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée (mesurée via un prélèvement d'urine de 24 heures) ≥ 40 mL/min au moment du dépistage.

  • Intervalle QTc ≤ 480 ms (de préférence la moyenne des ECG en triple)
  • Capable de prendre des médicaments par voie orale.
  • La tératogénicité du cétuximab n'étant pas connue, la participante, si elle est sexuellement active, doit être ménopausée, chirurgicalement stérile ou utiliser une contraception efficace (méthodes hormonales ou barrières). Les participantes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inscription.
  • Être disposé et capable de participer à l'essai et de se conformer à toutes les exigences de l'essai.
  • Les participants présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont les antécédents naturels ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité de l'agent expérimental peut être inclus après consultation du moniteur médical.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de réaction allergique ou d'intolérance de grade 3 ou 4 attribuée au cétuximab ou au panitumumab.
2. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celles du cétuximab, ou si le patient avait des antécédents d'allergie à la viande rouge/de morsure de tique.
3. Précédemment exposé à un inhibiteur de ERK1/2, MEK ou BRAF
4. Toute métastase cérébrale symptomatique connue
5. Remarque : les participants préalablement traités ou non pour cette affection qui sont asymptomatiques en l'absence de corticothérapie et de traitement antiépileptique sont autorisés. Les métastases cérébrales connues doivent être stables pendant ≥ 4 semaines, et l'imagerie (par exemple, imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM]) ne démontrant aucune preuve actuelle de métastases cérébrales progressives lors du dépistage.
6. Maladie leptoméningée connue
7. Des antécédents ou des preuves/risques actuels d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR).
8. Tumeur maligne antérieure ou concomitante dans les 3 ans suivant l'entrée à l'étude, avec les exceptions suivantes : cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, cancer superficiel de la vessie, néoplasme intraépithélial de la prostate, carcinome in situ du col de l'utérus ou autre tumeur maligne non invasive ou indolente ; autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de récidive pendant au moins 3 ans avant l'entrée à l'étude.
9. Insuffisance de la fonction cardiovasculaire ou maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

1. Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aorto-coronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) < 12 mois avant le dépistage, 2. Insuffisance cardiaque chronique symptomatique (c'est-à-dire de grade 2 ou plus), antécédents ou preuves actuelles d'arythmie cardiaque cliniquement significative et/ou d'anomalie de conduction <6 mois avant le dépistage, sauf fibrillation auriculaire et tachycardie supraventriculaire paroxystique, 3. Le participant a des antécédents personnels de l'une des affections suivantes : syncope d'étiologie cardiovasculaire, arythmie ventriculaire d'origine pathologique origine (y compris, mais sans s'y limiter, la tachycardie ventriculaire et la fibrillation ventriculaire) ou un arrêt cardiaque soudain.

4. Hypertension non contrôlée définie comme une élévation persistante de la pression artérielle systolique ≥ 170 mmHg ou de la pression artérielle diastolique ≥ 100 mm Hg, malgré le traitement actuel.

dix. Le participant a une infection bactérienne ou fongique systémique active (nécessitant des antibiotiques et/ou des antifongiques intraveineux (IV) au moment du début du traitement à l'étude).

11. Connaître le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui est actif et/ou nécessite un traitement 12. Infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C

1. Le VHB actif est défini comme l'un des éléments suivants : i) AgHBs(+), ADN du VHB > 200 UI/mL (36 copies/mL) ii) AgHBs(+), ADN du VHB ≤ 200 UI/mL et persistant ou intermittent. élévation des taux d'ALT/AST et/ou biopsie hépatique révélant une hépatite chronique avec une nécroinflammation modérée ou sévère. iii) Remarque : les participants qui sont AgHBs(-), HBcAb(+) sont éligibles et doivent être surveillés/traités conformément aux normes de soins locales. 2. Le VHC actif est défini comme : i) anticorps anti-VHC positifs ; ET ii) Présence d'ARN du VHC. 13. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, vomissements incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle avec diminution de l'absorption intestinale).

14.Toute autre condition qui, de l'avis de l'enquêteur, contre-indiquerait la participation du participant à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de respect des procédures de l'étude clinique.

15. Chirurgie majeure ≤ 6 semaines avant le début du médicament à l'étude ou échec de récupération des effets secondaires d'une telle procédure à la discrétion de l'investigateur traitant.

16.Thérapie anticancéreuse systémique dans les 4 semaines suivant la première dose de l'intervention à l'étude ou dans les 5 demi-vies du médicament précédent, selon la période la plus longue.

17. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif.

18. Histoire de la rhabdomyolyse 19. Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres pouvant compromettre la capacité du patient à comprendre les informations du participant, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude.