Nyílt elrendezésű, 2. fázisú vizsgálat az avutometinibről (RAF/MEK-bilincs) defactinibbel (FAK-gátló) és cetuximabbal kombinálva nem reszekálható, anti-EGFR-refrakter, előrehaladott vastag- és végbélrákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Aláírt tájékoztatáson alapuló beleegyezés biztosítása bármely szűrési eljárás végrehajtása előtt.

• A nem angolul beszélő résztvevők az MD Anderson Language Assistance osztályának bevonásával vehetnek részt a tájékoztatáson alapuló hozzájárulási folyamatban (az MD Anderson SOP 04_Informed Consent Process szerint).

• Azok a személyek, akik ésszerű orvosi megítélés alapján nem képesek megérteni és értékelni a vizsgálatban való részvétel természetét és következményeit, nem vehetnek részt.

  • Életkor ≥ 18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában.
  • A vastag- vagy végbél adenokarcinóma szövettanilag (vagy citológiailag) igazolt diagnózisa, a nem reszekálható és/vagy metasztatikus betegség klinikai megerősítésével, amely a RECIST1.1 kritériumok szerint mérhető.
  • A tumorszöveten vagy keringő daganaton végzett vastag- és végbélrák diagnosztizálásának időpontjában a mutáció állapota

DNS (bármilyen anti-EGFR-irányított terápia előtt):

• KRAS, NRAS, EGFR ektodomén, BRAF V600E vad típusú állapot

  • Előzetes kezelés legalább egy szisztémás kemoterápiás sémával mCRC-re, vagy recidíva/progresszió nem reszekálható vagy metasztatikus betegség kialakulásával a reszekált vastag- és végbélrák adjuváns kemoterápiáját követő 6 hónapon belül.
  • Előzetes kezelés:

• anti-EGFR terápia (cetuximab vagy panitumumab) legalább 16 hétig, CR vagy PR a legjobb válasz mellett, a progresszió előtt • ECOG teljesítmény státusz ≤ 1.

  • Azoknak a résztvevőknek, akik kemoterápiát kaptak, a vizsgálat 1. napja előtt fel kell gyógyulniuk (a mellékhatások általános terminológiai kritériumai [CTCAE] fokozat ≤1) a kemoterápia akut hatásaiból, kivéve a reziduális alopeciát vagy a 2. fokozatú perifériás neuropátiát. Az utolsó kemoterápiás adag és a vizsgálat 1. napja között legalább 21 napos kimosódási periódus szükséges (feltéve, hogy a beteg nem kapott sugárterápiát).

  • A sugárkezelésben részesült résztvevőknek be kell fejezniük a sugárterápia akut hatásait, és teljesen felépülniük kell. A sugárterápia vége és a vizsgálat 1. napja között legalább 7 napos kimosódási időszakra van szükség.

  • Megfelelő hematológiai állapot: Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl transzfúzióval vagy anélkül; Thrombocytaszám (PLT) ≥ 100 x 109/L transzfúzió nélkül

  • Megfelelő májműködés:

• ALT és AST ≤3 × ULN, vagy ≤5 × ULN májmetasztázisok jelenlétében
• Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN és < 1,5 mg/dl

• Megjegyzés: A nem máj eredetű okok miatt (pl. hemolízis, hematoma) hyperbilirubinémiában szenvedő résztvevőket a vizsgálatvezetővel való megbeszélés és egyeztetés után lehet bevonni. • Megfelelő veseműködés: szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN, vagy számított kreatinin clearance (24 órás vizeletgyűjtéssel mérve) ≥ 40 ml/perc a szűréskor

  • QTc intervallum ≤ 480 ms (lehetőleg a három ismételt EKG átlaga)
  • Képes orális gyógyszerek szedésére.
  • Mivel a cetuximab teratogén hatása nem ismert, a résztvevőnek, ha szexuálisan aktív, posztmenopauzában kell lennie, műtétileg sterilnek kell lennie, vagy hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia (hormonális vagy barrier módszer). A fogamzóképes korú női résztvevőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a beiratkozás előtt 7 napon belül
  • Hajlandó és tud részt venni a próbán, és megfelel minden próbakövetelménynek.
  • Azok a résztvevők, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgált szer biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, az orvosi monitorral való konzultációt követően bevonhatók.

Kizárási kritériumok:

1. A cetuximabnak vagy panitumumabnak tulajdonított 3. vagy 4. fokozatú allergiás reakció vagy intolerancia az anamnézisben.
2. A cetuximabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók a kórtörténetében, vagy ha a betegnek vöröshús-allergiája/kullancscsípés volt.
3. Korábban ERK1/2, MEK vagy BRAF gátló hatásának volt kitéve
4. Bármilyen ismert tüneti agyi áttét
5. Megjegyzés: A korábban ezzel az állapottal kezelt vagy nem kezelt résztvevők, akik kortikoszteroid és epilepszia elleni kezelés hiányában tünetmentesek, megengedettek. Az ismert agyi metasztázisoknak legalább 4 hétig stabilnak kell lenniük, és a képalkotás (pl. mágneses rezonancia képalkotás [MRI] vagy számítógépes tomográfia [CT]) nem mutat jelenlegi bizonyítékot progresszív agyi áttétekre a szűréskor.
6. Ismert leptomeningealis betegség
7. Retinavéna elzáródás (RVO) vagy centrális savós retinopátia (CSR) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai/kockázata.
8. Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganat a vizsgálatba való belépéstől számított 3 éven belül, a következő kivételekkel: megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrrák, felületes húgyhólyagrák, prosztata intraepiteliális neoplazma, méhnyak in-situ carcinoma vagy más nem invazív vagy indolens rosszindulatú daganat; egyéb szolid daganatok, amelyeket a vizsgálatba való belépés előtt legalább 3 évig kuratív módon kezeltek a kiújulás bizonyítéka nélkül.
9. Károsodott szív- és érrendszeri funkció vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a következők bármelyikét:

1. Akut koszorúér-szindrómák anamnézisében (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a coronaria bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) a szűrés előtt kevesebb mint 12 hónappal, 2. Tünetekkel járó krónikus szívelégtelenség (azaz 2. vagy magasabb fokozat), klinikailag szignifikáns szívritmuszavar és/vagy ingerületvezetési rendellenesség jelenlegi bizonyítéka a szűrést megelőzően <6 hónappal, kivéve a pitvarfibrillációt és a paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát, 3. A résztvevőnek személyes anamnézisében szerepel a következő állapotok bármelyike: cardiovascularis etiológiájú syncope, patológiás kamrai aritmia eredet (beleértve, de nem kizárólagosan a kamrai tachycardiát és a kamrai fibrillációt), vagy hirtelen szívmegállás.

4. Nem kontrollált hipertónia, amelyet a jelenlegi terápia ellenére a szisztolés vérnyomás ≥ 170 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm tartós emelkedéseként határoznak meg.

10. A résztvevő aktív szisztémás bakteriális vagy gombás fertőzésben szenved (amely intravénás (IV) antibiotikumokat és/vagy gombaellenes szereket igényel a vizsgálati kezelés megkezdésekor.

11. Ismerje az aktív és/vagy kezelést igénylő humán immunhiány vírust (HIV) 12. Aktív hepatitis B vagy hepatitis C fertőzés

1. Aktív HBV a következők bármelyike: i) HBsAg(+), HBV DNS >200 IU/ml (36 kópia/ml) ii) HBsAg(+), HBV DNS ≤200 NE/mL és perzisztens vagy időszakos az ALT/AST emelkedése és/vagy a májbiopszia, amely krónikus hepatitist mutat mérsékelt vagy súlyos necroinflammációval. iii) Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik HBsAg(-), HBcAb(+) fertőzöttek, jogosultak a részvételre, és a helyi ápolási standardoknak megfelelően ellenőrizni/kezelni kell őket. 2. Az aktív HCV meghatározása: i) HCV antitest pozitív; ÉS ii) HCV RNS jelenléte. 13. Károsodott gasztrointesztinális működés vagy olyan betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszer felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányás, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció csökkent bélfelszívódással).

14. Bármilyen egyéb körülmény, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallja a résztvevőnek a klinikai vizsgálatban való részvételét biztonsági aggályok vagy a klinikai vizsgálati eljárások betartása miatt.

15. Nagy műtét ≤ 6 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy az ilyen eljárás mellékhatásaiból való felépülés sikertelensége a kezelő vizsgáló döntése szerint.

16. Szisztémás rákellenes terápia a vizsgálati beavatkozás első adagját követő 4 héten belül, vagy az előző gyógyszer 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.

17. Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, ahol a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota, a terhesség befejezéséig, pozitív hCG laboratóriumi teszttel igazolva.

18. A Rhabdomyolysis története 19. Orvosi, pszichiátriai, kognitív vagy egyéb állapotok, amelyek veszélyeztethetik a páciens azon képességét, hogy megértse a résztvevő információit, megalapozott beleegyezését adja, megfeleljen a vizsgálati protokollnak vagy befejezze a vizsgálatot.