局所再発リスクと毒性確率に応じた乳房放射線療法の個別化 (PROBA)

乳がんは、世界で最も一般的な女性のがんであり、依然として女性のがん罹患全体の 25%、がんによる死亡全体の 15% を占め、公衆衛生上の大きな負担となっています1。 マンモグラフィー検査の導入により発生率は増加し、主に高齢化が原因で増加し続けています。一方、乳がんの生存率は過去数十年で大幅に改善しました。

補助放射線療法 (RT) は治療の必須の要素です。 浸潤癌の乳房手術後は、リンパ節浸潤のリスクがない限り、RT が一般的に使用され、さまざまな腫瘍サブタイプを考慮せずに施行されます。これは、RT により局所再発率が低下し、これによって比死亡率が低下するためです。 「フリーサイズ」アプローチは広く適用されており、主に 2 つの選択肢があります。乳房または胸壁のみの放射線療法、または乳房または胸壁とリンパ節の放射線療法です。 IMRT の使用、外部部分乳房照射、適応乳房の必要性などについて議論するセンターは稀です。

1. 乳がんと局所再発リスク 10 年がん特異的生存率は 70% を超え、局所疾患では 89%、局所疾患では 62% の生存率となります1。 ホルモン受容体 (HR) 陰性の乳がん患者の再発リスクは、最初の診断から最初の 2 年間は高くなりますが、HR 陽性腫瘍の再発リスクよりも急速に低下します 2。

   局所領域再発（LRR）は、乳房保存的手術（BCS）と補助放射線療法（RT）または乳房切除術で治療された症例の 5 ～ 15% で発生し 3 ～ 5、独立した予後不良因子と考えられています 6。 LRR の管理には学際的なアプローチが必要です7。 乳房全切除術は、BCS 後の孤立性 LRR に対する標準治療です。 ただし、二次 BCS ± RT は、ケースバイケースで議論される代替アプローチです 7。

   再発のリスクを予測するパラメーターは、年齢、リンパ節の状態、腫瘍の悪性度、増殖指数、Her2、ホルモン受容体の発現など、NHS UK の最新の PREDICT スコアに含まれるパラメーターです8。

2. 術後乳房放射線療法と皮下毒性の可能性 治癒目的の放射線療法（RT）後の重篤かつ中等度の毒性（美容上の結果が不良な線維症、退縮、毛細血管拡張症など）は、乳がん後の生活の質に悪影響を及ぼし、その後の健康状態にも顕著な影響を与える可能性があります。心理的な結果。 個人の放射線過敏症など、複数の要因が放射線毒性のリスクを高めることが知られています9。 患者に対する毒性リスクは十分に確立されていますが、個人の正常組織の放射線感受性を治療前に判断することはほとんど不可能です。

   それにもかかわらず、現在の診療基準では、個人の放射線感受性を考慮せずに放射線量と放射線量を規定していることがよくあります。

   この文脈において、放射線誘発性 CD8 T リンパ球アポトーシス (RILA) のフローサイトメトリー評価に基づく迅速 (72 時間) 放射線感受性アッセイ 10 を含む正常組織放射線感受性検査が Ozsahin らによって開発されました。 RILA アッセイが重篤な毒性のリスクが高い患者を特定するのに役立つかどうかを判断するために、前向き研究が実施されました 11。 RILA アッセイは、RT 前にさまざまな種類の癌を患う 399 人の患者で実施されました。 調査結果により、重度の毒性を発症した患者はアポトーシス反応の低下を示していることが確認されました。

   最近では、RILA アッセイが、500 人を超える乳がん患者を対象とした前向き多施設共同試験で検証されました 12。 グレード 2 以上の乳房線維症の陰性的中率は、RILA スコア 20% 以上の場合 91%、陽性的中率は RILA スコア 12% 未満の場合 22% でした (グレード 2 以上の乳房線維症の全体的な有病率は 14% と推定されました)。 初めて、連続変数としての RILA が毒性と有意に関連した。 最近、フランスの結果は、RILA13 の同様の予測値を示す前向きヨーロッパ試験によって検証されました。

   CO-HO-RT 試験では、RILA アッセイが主な層別化因子として使用され、RILA スコアが 16% を超える患者では晩発毒性は発生しませんでした14。

   2022 年、RILA アッセイは、大規模な多施設共同前向き研究における放射線療法後の毒性の唯一検証された予測検査として、フランスの勧告 (RECORAD) に含まれました 15。

   これらのデータに基づいて、NovaGray RILA Breast® 検査が開発され、生物学的分析 (放射線誘発リンパ球アポトーシス) とアルゴリズム分析の両方を組み合わせています。

   NovaGray RILA Breast は、CE マークを取得した体外診断医療機器 (IVMD) です。 この予後検査は、放射線療法後 36 か月目にグレード 2+ の乳房線維症を発症するリスクを評価します。 検査は採血で行われ、結果は1週間以内に得られますが、放射線治療の開始が遅れることはありません。

3. 腫瘍再発と毒性リスクに応じたマトリックスアプローチ 臨床現場で予測放射線感受性検査を使用する場合、好ましくない結果が生じた場合に患者が代替治療を利用できるようにする必要があります。つまり、放射線治療プロトコルの調整（分割数または総線量の変更）です。 、併用治療の追加または削除（例： 化学療法）、または治療に関連したリスクが期待される利益よりも大きい可能性がある放射線感受性の高い患者に対する放射線療法に対する絶対的禁忌。

腫瘍制御確率 (TCP) と正常組織合併症確率 (NTCP) 15,16 に基づいて、患者を以下の 4 つの状況に分類できます。

1. 臨床状況 #1 : 高 TCP / 低 NTCP : コホート A この状況は最適な状況です。つまり、局所制御の可能性が高く、毒性発現のリスクが低いということです。 この状況では、腫瘍を制御できる可能性がすでに高いため、放射線療法の総線量は厳密に必要な量に制限される可能性があります。 ただし、治療期間を短縮するために、中程度の低分割などの代替分割を提案することもできます。 乳がんの場合、カナダまたは英国のレジメンに従って、それぞれ 16 回に分けて 42.5 Gy、または 15 回に分けて 40 Gy を照射するレジメンが提供されます 17,18。 最近、低分割レジメンはより極端になり、5 週間 (FAST プロトコール 19) または 1 週間 (FAST フォワード プロトコール 20) にわたる短い分割レジメンになりつつあります。 放射線生物学的および経済的な観点から、これらの短期間の治療計画は、より低い治療費で生活の質の面で利益をもたらします。

   これらはすべて、現在、フランス国立放射線腫瘍学会21 およびフランス国立がん研究所 (INCa、Cancers du sein - Recommandations et outils d'aide à la pratique (e-cancer.fr)) の推奨事項に含まれています。 すべては日常の臨床診療におけるオプションとして考慮されます。

2. 臨床状況 #2 : 高 TCP / 高 NTCP : コホート B この状況では、患者は毒性を発現するリスクにさらされていますが、腫瘍を制御できる可能性は高くなります 16)。 そのような場合、外科的治療単独など、放射線療法に代わる可能性のある選択肢が検討されることがあります。 乳がんの場合、これは、補助放射線療法の適応を延期するために、小さな腫瘍に対して全乳房切除術（場合によっては即時乳房再建）を提案することを意味する場合があります。 予後が非常に良好な腫瘍、つまり 65 歳以降の腫瘍の場合、乳房手術後の放射線療法を避けることも選択肢になる可能性があります 22。 その場合、良好な局所制御を確保しながら、長期的な美容上の結果を改善するために、乳房の部分照射（外部技術または小線源療法を使用）による治療も提案できます23、24。

   現在、それらはすべてフランス国立放射線腫瘍学会の推奨事項に含まれています21。 すべては日常の臨床診療におけるオプションとして考慮されます。

3. 臨床状況 #3 : 低 TCP / 低 NTCP : コホート C この状況では、患者が毒性を発症するリスクは低いですが、腫瘍を制御できる可能性は低いです16。 可能性の 1 つは、放射線療法の総線量を増やすことです。つまり、HypoG 試験 (ESTRO - セッション項目) に従って、浸潤性疾患 5 の腫瘍床内の局所的なブーストとリンパ節照射を行います。

   この治療法は、フランス国立放射線腫瘍学会の推奨事項にも含まれています21。

4. 臨床状況 #4 : 低 TCP / 高 NTCP : コホート D これは、放射線耐性腫瘍があり、患者が毒性を発現するリスクが高いという最も不利な状況です。 腫瘍再発のリスクが高すぎる可能性があるため、このような場合に用量を漸増して毒性を減少させることは提案できません。 しかし、過分画（リスクのある臓器に応じて中程度または高度）などの代替分画は、満足のいくレベルの腫瘍制御を維持しながら毒性のリスクを軽減することで有用である可能性があります。 これらのレジメンは検証されていないため、ケースバイケースで議論する必要があります。 しかし、毒性、特に遅発性毒性の軽減に対する影響はまだ実証されていません。 調整された放射線療法レジメンが実行可能でなく、標準的な腫瘍治療が行われる場合は、適切な腫瘍制御を維持しながら毒性のリスクを軽減できる可能性があるため、適応技術を使用して正常組織の放射線防護について議論する必要があります。

この特定のコホートでは、適応治療を評価する新しい臨床試験への参加が患者に提案されます。 患者が拒否した場合、または技術が利用できない場合は、この症状に対してセンターで利用可能な標準治療が提供されます。