Personnalisation de la radiothérapie mammaire en fonction du risque de récidive locorégionale et de la probabilité de toxicité (PROBA)

Le cancer du sein est le cancer le plus répandu chez les femmes dans le monde et reste un fardeau majeur pour la santé publique avec 25 % de tous les cas de cancer et 15 % de tous les décès par cancer chez les femmes1. L'incidence a augmenté avec l'introduction du dépistage par mammographie et continue d'augmenter, principalement en raison du vieillissement de la population ; entre-temps, la survie au cancer du sein s’est considérablement améliorée au cours des dernières décennies.

La radiothérapie adjuvante (RT) est une composante essentielle du traitement. Après une chirurgie mammaire pour un carcinome invasif, la RT est couramment utilisée et administrée sans tenir compte des différents sous-types de tumeurs, sauf en cas de risque d'atteinte ganglionnaire, car elle diminue le taux de récidive locale et ainsi la mortalité spécifique. L'approche « taille unique » est largement appliquée, avec deux options principales : la radiothérapie du sein ou de la paroi thoracique uniquement ou la radiothérapie du sein ou de la paroi thoracique plus ganglions. Rares sont les centres qui discutent de l’utilisation de l’IMRT, de l’irradiation externe partielle du sein, de la nécessité d’un sein adaptatif, etc….

1. Cancer du sein et risque de récidive locorégionale La survie spécifique au cancer à dix ans dépasse 70 %, avec 89 % de survie pour les maladies locales et 62 % pour les maladies régionales1. Le risque de récidive est élevé au cours des deux premières années suivant le diagnostic initial pour les patientes atteintes d'un cancer du sein négatif aux récepteurs hormonaux (HR), mais diminue rapidement en dessous du risque de récidive des tumeurs HR positives2.

   La récidive locorégionale (LRR) survient dans 5 à 15 % des cas traités par chirurgie mammaire conservatrice (BCS) plus radiothérapie adjuvante (RT) ou mastectomie3-5 et est considérée comme un facteur indépendant de mauvais pronostic6. La prise en charge du LRR nécessite une approche multidisciplinaire7. La mastectomie totale est la norme de soins pour les LRR isolées après BCS. Cependant, le BCS ± RT secondaire est une approche alternative qui pourrait être discutée au cas par cas7.

   Les paramètres permettant de prédire le risque de récidive sont ceux inclus dans le score PREDICT mis à jour du NHS UK, tels que l'âge, l'état des ganglions, le grade de la tumeur, l'indice de prolifération, Her2 et l'expression des récepteurs hormonaux8.

2. Radiothérapie mammaire adjuvante et probabilité de toxicité sous-cutanée Des toxicités sévères mais également modérées après une radiothérapie à visée curative (RT), telles que fibrose, rétraction ou télangiectasie avec de mauvais résultats esthétiques, peuvent avoir un impact négatif sur la qualité de vie après un cancer du sein et un effet marqué sur les conséquences ultérieures. résultat psychologique. On sait que plusieurs facteurs augmentent le risque de toxicité des rayonnements, notamment la radiosensibilité individuelle9. Bien que les risques de toxicité pour les patients soient bien établis, il est rarement possible de déterminer la radiosensibilité tissulaire normale d'un individu avant le traitement.

   Néanmoins, les normes de pratique actuelles prescrivent souvent la dose et le volume de rayonnement sans tenir compte de la radiosensibilité individuelle.

   Dans ce contexte, Ozsahin et al. Une étude prospective a été menée pour déterminer si le test RILA pouvait aider à identifier les patients présentant un risque élevé de toxicités graves11. Le test RILA a été réalisé chez 399 patients atteints de différents types de cancer avant la RT. Les résultats ont confirmé que les patients ayant développé des toxicités graves présentaient une réponse apoptotique compromise.

   Plus récemment, le test RILA a été validé dans un essai prospectif multicentrique portant sur plus de 500 patientes atteintes d'un cancer du sein12. La valeur prédictive négative de la fibrose mammaire de grade ≥2 était de 91 % pour les scores RILA ≥20 % et la valeur prédictive positive était de 22 % pour les scores RILA < 12 % (la prévalence globale de la fibrose mammaire de grade ≥2 était estimée à 14 %). Pour la première fois, RILA en tant que variable continue était associée de manière significative aux toxicités. Récemment, les résultats français ont été validés par un essai prospectif européen avec des valeurs prédictives similaires au RILA13.

   Dans l’essai CO-HO-RT, le test RILA a été utilisé comme principal facteur de stratification et aucune toxicité tardive n’est survenue chez les patients présentant un score RILA > 16 %14.

   En 2022, le test RILA a été inclus dans la recommandation française (RECORAD) comme seul test prédictif validé de la toxicité post-radiothérapie dans une vaste étude prospective multicentrique15.

   Sur la base de ces données, le test NovaGray RILA Breast® a été développé et combine à la fois une analyse biologique (apoptose lymphocytaire radio-induite) et une analyse algorithmique.

   Le NovaGray RILA Breast est un dispositif médical de diagnostic vitro (DMIV) portant le marquage CE. Ce test pronostique qui évalue le risque de développer une fibrose mammaire de grade 2+ 36 mois après la radiothérapie. Le test est réalisé sur prise de sang et les résultats sont fournis dans un délai d'une semaine, ce qui ne retarde pas le début de la radiothérapie.

3. Approche matricielle en fonction de la récidive tumorale et du risque de toxicité Lors de l'utilisation d'un test prédictif de radiosensibilité en pratique clinique, un traitement alternatif doit être à la disposition du patient en cas de résultat défavorable, à savoir un ajustement du protocole de radiothérapie (changement de fractionnement ou de dose totale) , l'ajout ou la suppression d'un traitement concomitant (par ex. chimiothérapie) ou la contre-indication absolue à la radiothérapie chez les patients très radiosensibles pour lesquels le risque lié au traitement peut être supérieur au bénéfice attendu.

Sur la base de la probabilité de contrôle de la tumeur (TCP) et de la probabilité de complication des tissus normaux (NTCP)15,16, nous pouvons regrouper les patients en quatre situations décrites ci-dessous.

1. Situation clinique n°1 : TCP élevé / NTCP faible : COHORT A Cette circonstance est la situation optimale : une probabilité de contrôle local élevée et un faible risque de développer une toxicité. Dans cette situation, la dose totale de radiothérapie pourrait être limitée à la stricte nécessité puisque la probabilité de contrôle de la tumeur est déjà élevée. Cependant, des fractionnements alternatifs comme un hypofractionnement modéré peuvent être proposés pour raccourcir la durée du traitement. Dans le cancer du sein, un régime délivrant 42,5 Gy en 16 fractions ou 40 Gy en 15 fractions peut être proposé selon le régime canadien ou britannique, respectivement17,18. Récemment, les régimes d'hypofractionnement sont devenus plus extrêmes avec un régime de fractionnement raccourci sur 5 semaines (protocole FAST19) ou sur 1 semaine (protocole FAST-forward20). D'un point de vue radiobiologique et économique, ces schémas courts peuvent apporter un bénéfice en termes de qualité de vie avec un moindre coût de traitement.

   Tous sont désormais inclus dans les recommandations de la Société nationale de radio-oncologie21 et de l'Institut national du cancer (INCa, Cancers du sein - Recommandations et outils d'aide à la pratique (e-cancer.fr)). Tous sont considérés comme une option dans la pratique clinique quotidienne.

2. Situation clinique #2 : High TCP / High NTCP : COHORTE B Dans cette situation, le patient risque de développer une toxicité, mais la probabilité de contrôle de la tumeur est élevée16). Dans ces cas, d’éventuelles alternatives à la radiothérapie peuvent être discutées, comme le traitement chirurgical seul. Dans le cancer du sein, cela peut impliquer de proposer une mastectomie totale pour une petite tumeur (avec éventuellement une reconstruction mammaire immédiate) pour différer l'indication d'une radiothérapie adjuvante. Pour une tumeur de pronostic très favorable, soit après 65 ans, éviter la radiothérapie après une chirurgie mammaire peut également être une option22. Dans ce cas, un traitement par irradiation partielle du sein (par technique externe ou curiethérapie) peut également être proposé, pour améliorer les résultats esthétiques à long terme, tout en assurant un bon contrôle local23,24.

   Tous sont désormais inclus dans les recommandations de la Société nationale française de radio-oncologie21. Tous sont considérés comme une option dans la pratique clinique quotidienne.

3. Situation clinique n°3 : Faible TCP / Faible NTCP : COHORTE C Dans cette situation, le patient présente un faible risque de développer une toxicité mais la probabilité de contrôle de la tumeur est faible16. Une des possibilités est d'augmenter la dose totale de radiothérapie, notamment avec un boost localisé au sein du lit tumoral en cas de maladie invasive 5 et une irradiation des ganglions selon l'essai HypoG (ESTRO - Session Item).

   Ce traitement est également inclus dans les recommandations de la Société Nationale de Radio-Oncologie21.

4. Situation clinique n°4 : TCP faible / NTCP élevé : COHORTE D C'est la situation la plus défavorable, avec une tumeur radiorésistante et un patient à risque élevé de développer une toxicité. Une diminution de la dose ne peut pas être proposée pour diminuer la toxicité dans de tels cas, car le risque de récidive tumorale peut être trop élevé. Des fractionnements alternatifs, comme l'hyperfractionnement (modéré ou élevé selon les organes à risque) pourraient cependant être utiles en diminuant le risque de toxicité tout en conservant un niveau satisfaisant de contrôle tumoral. Ces schémas thérapeutiques n'ont pas été validés et des discussions doivent être menées au cas par cas. Cependant, l’impact sur la diminution de la toxicité, en particulier de la toxicité tardive, n’a pas encore été démontré. Si des schémas thérapeutiques de radiothérapie adaptés ne sont pas réalisables et qu'un traitement oncologique standard est administré, la radioprotection des tissus normaux doit être discutée à l'aide de techniques adaptatives, car elle pourrait diminuer le risque de toxicité tout en maintenant un bon contrôle de la tumeur.

Dans cette COHORTE spécifique, l'inclusion dans un nouvel essai clinique évaluant un traitement adaptatif sera proposée au patient. En cas de refus du patient ou d'indisponibilité de la technique, un traitement standard disponible dans le centre pour cette indication sera délivré.