Personalizace radioterapie prsu podle lokoregionálního rizika recidivy a pravděpodobnosti toxicity (PROBA)

Rakovina prsu je nejčastější rakovinou u žen na světě a zůstává hlavní zdravotní zátěží s 25 % všech případů rakoviny a 15 % všech úmrtí na rakovinu u žen1. Incidence vzrostla se zavedením mamografického screeningu a stále roste, zejména v důsledku stárnutí populace; mezitím se přežití rakoviny prsu v posledních desetiletích výrazně zlepšilo.

Nezbytnou součástí léčby je adjuvantní radioterapie (RT). Po operaci prsu pro invazivní karcinom se RT běžně používá a aplikuje bez ohledu na různé podtypy nádoru, pokud není riziko postižení uzlin, protože snižuje míru lokální recidivy a tím i specifickou mortalitu. Široce se používá přístup „jedna velikost pro všechny“, se dvěma hlavními možnostmi: pouze radioterapie prsu nebo hrudní stěny nebo radioterapie prsu nebo hrudní stěny plus uzlin. Vzácná jsou centra, která diskutují o použití IMRT, zevním částečném ozáření prsu, adaptivní nutnosti prsou atd….

1. Riziko rakoviny prsu a lokoregionální recidivy Desetileté přežití specifické pro rakovinu přesahuje 70 %, s 89 % přežitím pro lokální a 62 % pro regionální onemocnění1. Riziko recidivy je během prvních dvou let po prvotní diagnóze u pacientek s hormonálně receptorově (HR)-negativním karcinomem prsu vysoké, ale rychle klesá pod riziko recidivy HR-pozitivních nádorů2.

   Lokoregionální recidiva (LRR) se vyskytuje v 5–15 % případů léčených konzervativní operací prsu (BCS) plus adjuvantní radioterapie (RT) nebo mastektomie3–5 a je považována za nezávislý špatný prognostický faktor6. Řízení LRR vyžaduje multidisciplinární přístup7. Totální mastektomie je standardem péče o izolované LRR po BCS. Sekundární BCS ± RT je však alternativním přístupem, který by mohl být diskutován případ od případu7.

   Parametry pro predikci rizika recidivy jsou uvedeny v aktualizovaném skóre PREDICT NHS UK, jako je věk, stav uzlin, stupeň nádoru, index proliferace, Her2 a exprese hormonálních receptorů8.

2. Adjuvantní radioterapie prsu a pravděpodobnost subkutánní toxicity Závažné, ale i střední toxicity po kurativní radioterapii (RT), jako je fibróza, retrakce nebo teleangiektázie se špatným kosmetickým výsledkem, mohou mít negativní dopad na kvalitu života po rakovině prsu a výrazný vliv na následnou psychologický výsledek. Je známo, že riziko radiační toxicity zvyšuje více faktorů, včetně individuální radiosenzitivity9. Zatímco rizika toxicity pro pacienty jsou dobře známá, je před léčbou jen zřídka možné určit normální tkáňovou radiosenzitivitu.

   Současné standardy však často předepisují dávku a objem záření bez ohledu na individuální radiosenzitivitu.

   V této souvislosti vyvinuli Ozsahin et al. test radiosenzitivity normální tkáně, který zahrnuje rychlý (72h) test radiosenzitivity10 založený na hodnocení průtokovou cytometrií radiací indukované apoptózy CD8 T-lymfocytů (RILA). Byla provedena prospektivní studie s cílem zjistit, zda by stanovení RILA mohlo pomoci identifikovat pacienty s vysokým rizikem závažných toxicit11. Test RILA byl proveden u 399 pacientů s různými typy rakoviny před RT. Zjištění potvrdila, že pacienti, u kterých se vyvinula závažná toxicita, vykazovali oslabenou apoptotickou odpověď.

   Nedávno byl test RILA validován v prospektivní multicentrické studii s více než 500 pacientkami s karcinomem prsu12. Negativní prediktivní hodnota pro fibrózu prsu stupně ≥2 byla 91 % pro skóre RILA ≥20 % a pozitivní prediktivní hodnota byla 22 % pro skóre RILA <12 % (celková prevalence fibrózy prsu stupně ≥2 byla odhadnuta na 14 %). Poprvé byla RILA jako spojitá proměnná významně spojena s toxicitou. Nedávno byly francouzské výsledky potvrzeny prospektivní evropskou studií s podobnými prediktivními hodnotami RILA13.

   Ve studii CO-HO-RT byl jako hlavní stratifikační faktor použit test RILA a u pacientů se skóre RILA >16 % se nevyskytla žádná pozdní toxicita14.

   V roce 2022 byl test RILA zařazen do francouzského doporučení (RECORAD) jako jediný validovaný prediktivní test postradioterapeutické toxicity ve velké, multicentrické, prospektivní studii15.

   Na základě těchto údajů byl vyvinut test NovaGray RILA Breast®, který kombinuje jak biologickou analýzu (apoptóza lymfocytů indukovaná rádiem), tak i algoritmickou analýzu.

   NovaGray RILA Breast je diagnostický zdravotnický prostředek (IVMD) s označením CE. Tento prognostický test, který hodnotí riziko rozvoje fibrózy prsu stupně 2+ po 36 měsících po radioterapii. Vyšetření se provádí na odběru krve a výsledky jsou poskytovány do týdne, což neoddaluje začátek radioterapie.

3. Matrixový přístup podle rizika recidivy nádoru a toxicity Při použití prediktivního testu radiosenzitivity v klinické praxi musí být pacientovi k dispozici alternativní léčba pro případ nepříznivého výsledku, tedy úprava v protokolu radioterapie (změna frakcionace nebo celkové dávky) přidání nebo vyloučení souběžné léčby (např. chemoterapie) nebo absolutní kontraindikace radioterapie u vysoce radiosenzitivních pacientů, u kterých může být riziko spojené s léčbou větší než očekávaný přínos.

Na základě pravděpodobnosti kontroly nádoru (TCP) a pravděpodobnosti komplikací normální tkáně (NTCP)15,16 můžeme pacienty seskupit do čtyř níže popsaných situací.

1. Klinická situace č. 1 : Vysoký TCP / Nízký NTCP : KOHORT A Tato okolnost je optimální situací: vysoká pravděpodobnost lokální kontroly a nízké riziko rozvoje toxicity. V této situaci by mohla být celková dávka radioterapie omezena na nezbytnost, protože pravděpodobnost kontroly nádoru je již vysoká. Ke zkrácení doby léčby však lze navrhnout alternativní frakcionaci, jako je mírná hypofrakcionace. U karcinomu prsu lze nabídnout režim dodávající 42,5 Gy v 16 frakcích nebo 40 Gy v 15 frakcích podle kanadského nebo britského režimu17,18. V poslední době se režim hypofrakcionace stává extrémnějším se zkráceným režimem frakcionace na 5 týdnů (FAST protokol19) nebo na více než 1 týden (FAST-forward protokol20). Z radiobiologického a ekonomického hlediska mohou tyto krátké režimy poskytnout přínos z hlediska kvality života s nižšími náklady na léčbu.

   Všechny jsou nyní zahrnuty v doporučeních Francouzské národní společnosti pro radiační onkologii21 a Francouzského národního institutu pro rakovinu (INCa, Cancers du sein - Recommandations et outils d'aide à la pratique (e-cancer.fr)). Všechny jsou považovány za možnost v každodenní klinické praxi.

2. Klinická situace č. 2 : Vysoká TCP / Vysoká NTCP : KOHORT B ​​V této situaci je pacient vystaven riziku rozvoje toxicity, ale pravděpodobnost kontroly nádoru je vysoká16). V těchto případech mohou být diskutovány možné alternativy k radioterapii, jako je samotná chirurgická léčba. U karcinomu prsu to může znamenat nabídku totální mastektomie u malého nádoru (eventuálně s okamžitou rekonstrukcí prsu) k odložení indikace adjuvantní radioterapie. U nádoru s velmi příznivou prognózou, konkrétně po 65. roce života, může být možností vyvarovat se radioterapie po operaci prsu22. V tomto případě lze navrhnout i léčbu částečným ozářením prsu (zevní technikou nebo brachyterapií), aby se zlepšily dlouhodobé kosmetické výsledky při zajištění dobré lokální kontroly23,24.

   Všechny jsou nyní zahrnuty do doporučení Francouzské národní společnosti pro radiační onkologii21. Všechny jsou považovány za možnost v každodenní klinické praxi.

3. Klinická situace č. 3 : Nízký TCP / Nízký NTCP : KOHORT C V této situaci má pacient nízké riziko rozvoje toxicity, ale pravděpodobnost kontroly nádoru je nízká16. Jednou z možností je zvýšení celkové dávky radioterapie, a to lokalizovaným boostem v lůžku tumoru u invazivního onemocnění 5 a ozařováním uzlin dle studie HypoG (ESTRO - Session Item).

   Tato léčba je také zahrnuta v doporučeních Francouzské národní společnosti pro radiační onkologii21.

4. Klinická situace č. 4 : Nízký TCP / vysoký NTCP : KOHORT D Toto je nejnepříznivější situace s nádorem odolným vůči záření a pacientem s vysokým rizikem rozvoje toxicity. V takových případech nelze pro snížení toxicity navrhnout snížení dávky, protože riziko recidivy nádoru může být příliš vysoké. Alternativní frakcionace, jako je hyperfrakcionace (střední nebo vysoká v závislosti na ohrožených orgánech), by však mohla být užitečná při snížení rizika toxicity při zachování uspokojivé úrovně kontroly nádoru. Tyto režimy nebyly ověřeny a diskuse by měly být vedeny případ od případu. Dopad na snížení toxicity, zejména toxicity s pozdním nástupem, však musí být ještě prokázán. Pokud nejsou upravené režimy radioterapie proveditelné a je podávána standardní onkologická léčba, měla by být radioprotekce normální tkáně projednána pomocí adaptivních technik, protože by mohla snížit riziko toxicity při zachování dobré kontroly nádoru.

V této specifické KOHORT bude pacientovi navrženo zařazení do nové klinické studie hodnotící adaptivní léčbu. V případě odmítnutí pacienta nebo nedostupnosti techniky bude poskytnuta standardní léčba dostupná v centru pro tuto indikaci.