Personalizzazione della radioterapia al seno in base al rischio di recidiva loco-regionale e alla probabilità di tossicità (PROBA)

Il cancro al seno è il tumore più comune tra le donne nel mondo e rimane un grave onere per la salute pubblica con il 25% di tutti i casi di cancro e il 15% di tutti i decessi per cancro tra le donne1. L'incidenza è aumentata con l'introduzione dello screening mammografico e continua ad aumentare, principalmente a causa dell'invecchiamento della popolazione; nel frattempo, la sopravvivenza al cancro al seno è notevolmente migliorata negli ultimi decenni.

La radioterapia adiuvante (RT) è una componente essenziale del trattamento. Dopo l'intervento chirurgico al seno per carcinoma invasivo, la RT viene comunemente utilizzata ed somministrata senza considerare i diversi sottotipi di tumore, a meno del rischio di coinvolgimento dei linfonodi, perché diminuisce il tasso di recidiva locale e, in questo modo, la mortalità specifica. L'approccio "one size fits all" è ampiamente applicato, con due opzioni principali: radioterapia solo sulla mammella o sulla parete toracica oppure radioterapia sulla mammella o sulla parete toracica più i linfonodi. Rari sono i centri che discutono dell’uso dell’IMRT, dell’irradiazione parziale esterna del seno, della necessità di adattamento del seno, ecc….

1. Cancro al seno e rischio di recidiva loco-regionale La sopravvivenza cancro-specifica a dieci anni supera il 70%, con una sopravvivenza dell'89% per la malattia locale e del 62% per quella regionale1. Il rischio di recidiva è elevato durante i primi due anni dopo la diagnosi iniziale per le pazienti con carcinoma mammario negativo ai recettori ormonali (HR), ma diminuisce rapidamente al di sotto del rischio di recidiva dei tumori HR-positivi2.

   La recidiva loco-regionale (LRR) si verifica nel 5-15% dei casi trattati con chirurgia conservativa della mammella (BCS) più radioterapia adiuvante (RT) o mastectomia3-5 ed è considerata un fattore prognostico sfavorevole indipendente6. La gestione dell’LRR richiede un approccio multidisciplinare7. La mastectomia totale è lo standard di cura per la LRR isolata dopo BCS. Tuttavia, il BCS ± RT secondario è un approccio alternativo che potrebbe essere discusso caso per caso7.

   I parametri per prevedere il rischio di recidiva sono quelli inclusi nel punteggio PREDICT aggiornato del NHS UK come età, stato dei linfonodi, grado del tumore, indice di proliferazione, Her2 ed espressione dei recettori ormonali8.

2. Radioterapia mammaria adiuvante e probabilità di tossicità sottocutanea Tossicità gravi ma anche moderate dopo radioterapia (RT) con intento curativo, come fibrosi, retrazione o telangiectasia con scarsi risultati estetici, possono avere un impatto negativo sulla qualità della vita a seguito di un cancro al seno e un effetto marcato sulle successive esito psicologico. È noto che molteplici fattori aumentano il rischio di tossicità da radiazioni, inclusa la radiosensibilità individuale9. Sebbene i rischi di tossicità per i pazienti siano ben accertati, raramente è possibile determinare la radiosensibilità dei tessuti normali di un individuo prima del trattamento.

   Tuttavia, gli standard attuali spesso prescrivono la dose e il volume delle radiazioni senza tener conto della radiosensibilità individuale.

   In tale contesto, Ozsahin et al hanno sviluppato un test di radiosensibilità dei tessuti normali che include un test di radiosensibilità rapido (72 ore)10 basato sulla valutazione citometrica a flusso dell'apoptosi dei linfociti T CD8 indotta da radiazioni (RILA). È stato condotto uno studio prospettico per determinare se il test RILA potesse aiutare a identificare i pazienti ad alto rischio di tossicità grave11. Il test RILA è stato eseguito su 399 pazienti con diversi tipi di cancro prima della RT. I risultati hanno confermato che i pazienti che hanno sviluppato tossicità gravi hanno mostrato una risposta apoptotica compromessa.

   Più recentemente, il test RILA è stato validato in uno studio prospettico multicentrico con più di 500 pazienti affetti da cancro al seno12. Il valore predittivo negativo per la fibrosi mammaria di grado ≥ 2 era del 91% per punteggi RILA ≥ 20% e il valore predittivo positivo era del 22% per punteggi RILA <12% (la prevalenza complessiva della fibrosi mammaria di grado ≥ 2 era stimata al 14%). Per la prima volta, il RILA come variabile continua è stato significativamente associato alla tossicità. Recentemente, i risultati francesi sono stati convalidati da uno studio prospettico europeo con valori predittivi simili del RILA13.

   Nello studio CO-HO-RT, il test RILA è stato utilizzato come principale fattore di stratificazione e non si è verificata alcuna tossicità tardiva nei pazienti con un punteggio RILA >16%14.

   Nel 2022, il test RILA è stato incluso nella raccomandazione francese (RECORAD) come unico test predittivo validato per la tossicità post-radioterapia in un ampio studio prospettico multicentrico15.

   Sulla base di questi dati, è stato sviluppato il test NovaGray RILA Breast® che combina sia un'analisi biologica (apoptosi linfocitaria radioindotta) che un'analisi algoritmica.

   Il seno NovaGray RILA è un dispositivo medico diagnostico in vitro (IVMD) con marchio CE. Si tratta di un test prognostico che valuta il rischio di sviluppare fibrosi mammaria di grado 2+ a 36 mesi dalla radioterapia. Il test viene eseguito su un prelievo di sangue ed i risultati vengono forniti entro una settimana, il che non ritarda l'inizio della radioterapia.

3. Approccio a matrice in base alla recidiva del tumore e al rischio di tossicità Quando si utilizza un test predittivo di radiosensibilità nella pratica clinica, il paziente deve avere a disposizione un trattamento alternativo in caso di risultato sfavorevole, ovvero un aggiustamento del protocollo radioterapico (modifica del frazionamento o della dose totale) , l'aggiunta o l'eliminazione di un trattamento concomitante (ad es. chemioterapia) o la controindicazione assoluta alla radioterapia in pazienti altamente radiosensibili per i quali il rischio correlato al trattamento può essere maggiore del beneficio atteso.

Sulla base della probabilità di controllo del tumore (TCP) e della probabilità di complicanze del tessuto normale (NTCP)15,16, possiamo raggruppare i pazienti in quattro situazioni descritte di seguito.

1. Situazione clinica n. 1: TCP alto / NTCP basso: COORTE A Questa circostanza è la situazione ottimale: un'alta probabilità di controllo locale e un basso rischio di sviluppare tossicità. In questa situazione, la dose totale di radioterapia potrebbe essere limitata allo stretto necessario poiché la probabilità di controllo del tumore è già elevata. Tuttavia, si possono proporre frazionamenti alternativi come l’ipofrazionamento moderato per abbreviare la durata del trattamento. Nel cancro al seno, un regime che fornisce 42,5 Gy in 16 frazioni o 40 Gy in 15 frazioni può essere offerto rispettivamente in base al regime canadese o britannico17,18. Recentemente, i regimi di ipofrazionamento stanno diventando più estremi con un regime di frazionamento abbreviato in 5 settimane (protocollo FAST19) o in 1 settimana (protocollo FAST-forward20). Dal punto di vista radiobiologico ed economico, questi regimi brevi possono fornire un beneficio in termini di qualità della vita con un minor costo del trattamento.

   Tutti questi sono ora inclusi nelle raccomandazioni della Società nazionale francese di radioterapia oncologica21 e dell'Istituto nazionale francese contro il cancro (INCa, Cancers du sein - Recommandations et outils d'aide à la pratique (e-cancer.fr)). Tutti sono considerati un'opzione nella pratica clinica quotidiana.

2. Situazione clinica n. 2: TCP alto / NTCP alto: COORTE B In questa situazione, il paziente è a rischio di sviluppare tossicità, ma la probabilità di controllo del tumore è alta16). In questi casi possono essere discusse possibili alternative alla radioterapia, come ad esempio il solo trattamento chirurgico. Nel cancro al seno, ciò può significare offrire una mastectomia totale per un piccolo tumore (eventualmente con ricostruzione immediata del seno) per rinviare l’indicazione della radioterapia adiuvante. Per un tumore con una prognosi molto favorevole, cioè dopo i 65 anni, anche evitare la radioterapia dopo un intervento chirurgico al seno può essere un'opzione22. In tal caso, può essere proposto anche un trattamento con irradiazione parziale del seno (mediante tecnica esterna o brachiterapia), per migliorare i risultati cosmetici a lungo termine, garantendo al contempo un buon controllo locale23,24.

   Tutti questi sono ora inclusi nelle raccomandazioni della Società nazionale francese di radioterapia oncologica21. Tutti sono considerati un'opzione nella pratica clinica quotidiana.

3. Situazione clinica n. 3: TCP basso / NTCP basso: COORTE C In tale situazione, il paziente ha un basso rischio di sviluppare tossicità ma la probabilità di controllo del tumore è bassa16. Una delle possibilità è quella di aumentare la dose totale di radioterapia, vale a dire con un potenziamento localizzato all'interno del letto tumorale nella malattia invasiva 5 e l'irradiazione dei linfonodi secondo lo studio HypoG (ESTRO - Session Item).

   Questo trattamento è incluso anche nelle raccomandazioni della Società nazionale francese di radioterapia oncologica21.

4. Situazione clinica n. 4: TCP basso / NTCP alto: COORTE D Questa è la situazione più sfavorevole, con un tumore resistente alle radiazioni e un paziente ad alto rischio di sviluppare tossicità. Non è possibile proporre una riduzione della dose per ridurre la tossicità in questi casi, poiché il rischio di recidiva del tumore potrebbe essere troppo elevato. Frazionamenti alternativi, come l’iperfrazionamento (moderato o elevato a seconda degli organi a rischio) potrebbero tuttavia essere utili diminuendo il rischio di tossicità pur mantenendo un livello soddisfacente di controllo del tumore. Questi regimi non sono stati convalidati e le discussioni dovrebbero essere effettuate caso per caso. Tuttavia, l’impatto sulla diminuzione della tossicità, soprattutto della tossicità ad insorgenza tardiva, deve ancora essere dimostrato. Se regimi radioterapici adattati non sono fattibili e non viene somministrato un trattamento oncologico standard, la radioprotezione del tessuto normale dovrebbe essere discussa utilizzando tecniche adattative in quanto potrebbe ridurre il rischio di tossicità mantenendo un buon controllo del tumore.

In questa specifica COHORT, al paziente verrà proposta l'inclusione in un nuovo studio clinico che valuta il trattamento adattivo. In caso di rifiuto del paziente o di tecnica non disponibile, verrà erogato un trattamento standard disponibile nel centro per questa indicazione.