Personlig anpassning av bröststrålbehandling enligt lokoregional återfallsrisk och toxicitetssannolikhet (PROBA)

Bröstcancer är den vanligaste cancerformen bland kvinnor i världen och är fortfarande en stor folkhälsobelastning med 25 % av alla cancerfall och 15 % av alla cancerdödsfall bland kvinnor1. Incidensen har ökat med införandet av mammografiscreening och fortsätter att öka, främst på grund av befolkningens åldrande; Samtidigt har bröstcanceröverlevnaden förbättrats avsevärt under de senaste decennierna.

Adjuvant strålbehandling (RT) är en väsentlig del av behandlingen. Efter bröstkirurgi för invasivt karcinom används och levereras RT vanligen utan att ta hänsyn till de olika tumörsubtyperna, såvida inte risken för att knutpunkten är involverad, eftersom det minskar frekvensen av lokalt återfall och på så sätt specifik dödlighet. Tillvägagångssättet "en storlek passar alla" är allmänt tillämpat, med två huvudalternativ: strålbehandling av endast bröst- eller bröstvägg eller strålbehandling av bröst- eller bröstvägg plus noder. Sällsynta är de centra som diskuterar IMRT-användning, extern partiell bröstbestrålning, behov av adaptiv bröst, etc...

1. Bröstcancer och lokoregional återfallsrisk Tioårig cancerspecifik överlevnad överstiger 70 %, med 89 % överlevnad för lokal och 62 % för regional sjukdom1. Risken för återfall är hög under de första två åren efter den initiala diagnosen för patienter med hormonell receptor (HR)-negativ bröstcancer, men minskar snabbt under återfallsrisken för HR-positiva tumörer2.

   Lokoregionalt recidiv (LRR) förekommer i 5-15 % av fallen som behandlas med konservativ bröstkirurgi (BCS) plus adjuvant strålbehandling (RT) eller mastektomi3-5 och anses vara en oberoende dålig prognostisk faktor6. Hanteringen av LRR kräver ett multidisciplinärt förhållningssätt7. Total mastektomi är standarden för vård för isolerad LRR efter BCS. Sekundär BCS ± RT är dock ett alternativt tillvägagångssätt som skulle kunna diskuteras från fall till fall7.

   Parametrar för att förutsäga risken för återfall är de som ingår i NHS UK uppdaterade PREDICT-poäng som ålder, nodstatus, tumörgrad, proliferationsindex, Her2 och hormonreceptoruttryck8.

2. Adjuvant bröststrålbehandling och sannolikhet för subkutan toxicitet Svår men också måttlig toxicitet efter kurativ strålbehandling (RT), såsom fibros, retraktion eller telangiektasi med dåligt kosmetiskt utfall kan ha en negativ inverkan på livskvaliteten efter bröstcancer och en markant effekt på efterföljande psykologiskt resultat. Flera faktorer är kända för att öka risken för strålningstoxicitet inklusive individuell strålkänslighet9. Även om toxicitetsriskerna för patienter är väletablerade, är det sällan möjligt att fastställa en individs normala vävnadsstrålningskänslighet före behandling.

   Icke desto mindre föreskriver nuvarande praxisstandarder ofta stråldos och -volym utan hänsyn till individuell strålkänslighet.

   I det sammanhanget utvecklades ett radiokänslighetstest för normal vävnad som inkluderar en snabb (72 timmar) radiosensitivitetsanalys10 baserad på flödescytometrisk bedömning av strålningsinducerad CD8 T-lymfocytapoptos (RILA) av Ozsahin et al. En prospektiv studie genomfördes för att fastställa om RILA-analysen kunde hjälpa till att identifiera patienter med hög risk för allvarliga toxiciteter11. RILA-analysen utfördes på 399 patienter med olika cancertyper före RT. Fynden bekräftade att patienter som utvecklade allvarliga toxiciteter visade ett försämrat apoptotiskt svar.

   På senare tid validerades RILA-analysen i en prospektiv multicenterstudie med mer än 500 patienter med bröstcancer12. Det negativa prediktiva värdet för grad ≥2 bröstfibros var 91 % för RILA-poäng ≥20 % och det positiva prediktiva värdet var 22 % för RILA-poäng <12 % (den totala prevalensen av grad ≥2 bröstfibros uppskattades till 14 %). För första gången var RILA som en kontinuerlig variabel signifikant associerad med toxicitet. Nyligen har de franska resultaten validerats av en prospektiv europeisk studie med liknande prediktiva värden för RILA13.

   I CO-HO-RT-studien användes RILA-analysen som den huvudsakliga stratifieringsfaktorn och ingen sen toxicitet inträffade hos patienter med en RILA-poäng >16 %14.

   2022 inkluderades RILA-analysen i den franska rekommendationen (RECORAD) som det enda validerade prediktiva testet för toxicitet efter strålbehandling i en stor, multicenter, prospektiv studie15.

   Baserat på dessa data har NovaGray RILA Breast®-testet utvecklats och kombinerar både en biologisk analys (radioinducerad lymfocytapoptos) och en algoritmisk analys.

   NovaGray RILA Breast är en vitrodiagnostisk medicinteknisk produkt (IVMD) som är CE-märkt. Detta prognostiska test som bedömer risken för att utveckla grad 2+ bröstfibros 36 månader efter strålbehandling. Testet görs på en blodtagning och resultat ges inom en vecka, vilket inte fördröjer början av strålbehandlingen.

3. Matrisansats enligt tumörrecidiv och toxicitetsrisk Vid användning av ett prediktivt strålkänslighetstest i klinisk praxis måste en alternativ behandling finnas tillgänglig för patienten vid ogynnsamt resultat, det vill säga en justering av strålbehandlingsprotokollet (förändring av fraktionering eller totaldos) , tillägg eller eliminering av en samtidig behandling (t.ex. kemoterapi) eller den absoluta kontraindikationen för strålbehandling hos mycket strålkänsliga patienter för vilka den behandlingsrelaterade risken kan vara större än den förväntade nyttan.

Baserat på tumörkontrollsannolikhet (TCP) och normal vävnadskomplikationssannolikhet (NTCP)15,16, kan vi gruppera patienterna i fyra situationer som beskrivs nedan.

1. Klinisk situation #1 : Hög TCP / Låg NTCP : KOHORT A Denna omständighet är den optimala situationen: hög lokal kontrollsannolikhet och låg risk att utveckla toxicitet. I denna situation kan den totala dosen av strålbehandling begränsas till strikt nödvändighet eftersom sannolikheten för tumörkontroll redan är hög. Alternativa fraktioneringar som måttlig hypofraktionering kan dock föreslås för att förkorta behandlingstiden. Vid bröstcancer kan en kur som ger 42,5 Gy i 16 fraktioner eller 40 Gy i 15 fraktioner erbjudas enligt den kanadensiska eller brittiska regimen, respektive17,18. På senare tid har hypofraktioneringsregimen blivit mer extrem med förkortad fraktioneringsregim över 5 veckor (FAST-protokoll19) eller över 1 vecka (FAST-forward-protokoll20). Ur radiobiologisk och ekonomisk synvinkel kan dessa korta kurer ge en fördel i termer av livskvalitet med en lägre kostnad för behandling.

   Alla är nu inkluderade i rekommendationerna från den franska nationella föreningen för strålningsonkologi21 och det franska nationella cancerinstitutet (INCa, Cancers du sein - Recommandations et outils d'aide à la pratique (e-cancer.fr)). Alla betraktas som ett alternativ i daglig klinisk praxis.

2. Klinisk situation #2 : Hög TCP / Hög NTCP : KOHORT B ​​I denna situation löper patienten risk att utveckla toxicitet, men sannolikheten för tumörkontroll är hög16). I de fallen kan möjliga alternativ till strålbehandling diskuteras såsom enbart kirurgisk behandling. Vid bröstcancer kan detta innebära att man erbjuds total mastektomi för en liten tumör (eventuellt med omedelbar bröstrekonstruktion) för att skjuta upp indikationen av adjuvant strålbehandling. För en tumör med mycket gynnsam prognos, nämligen efter 65 år, kan det också vara ett alternativ att undvika strålbehandling efter bröstoperation22. I så fall kan också behandling med partiell bestrålning av bröstet (med hjälp av extern teknik eller brachyterapi) föreslås, för att förbättra de långsiktiga kosmetiska resultaten, samtidigt som god lokal kontroll säkerställs23,24.

   Alla av dem ingår nu i rekommendationerna från den franska nationella föreningen för strålningsonkologi21. Alla betraktas som ett alternativ i daglig klinisk praxis.

3. Klinisk situation #3 : Låg TCP / Låg NTCP : KOHORT C I den situationen har patienten låg risk att utveckla toxicitet men sannolikheten för tumörkontroll är låg16. En av möjligheterna är att öka den totala dosen av strålbehandling, nämligen med en lokaliserad boost inom tumörbädden vid invasiv sjukdom 5 och nodbestrålning enligt HypoG-försöket (ESTRO - Session Item).

   Denna behandling ingår också i rekommendationerna från det franska National Society of Radiation Oncology21.

4. Klinisk situation #4 : Låg TCP / Hög NTCP : KOHORT D Detta är den mest ogynnsamma situationen, med en strålningsresistent tumör och en patient med hög risk att utveckla toxicitet. Dosdeeskalering kan inte föreslås för att minska toxiciteten i sådana fall, eftersom risken för tumörrecidiv kan vara för hög. Alternativa fraktioneringar, såsom hyperfraktionering (måttlig eller hög beroende på organen i riskzonen) kan dock vara användbara genom att minska risken för toxicitet samtidigt som en tillfredsställande nivå av tumörkontroll bibehålls. Dessa regimer har inte validerats och diskussioner bör genomföras från fall till fall. Effekten på minskningen av toxicitet, särskilt sent debuterande toxicitet, har dock ännu inte påvisats. Om justerade strålbehandlingsregimer inte är möjliga och onkologisk standardbehandling administreras, bör strålskyddet av normal vävnad diskuteras med hjälp av adaptiva tekniker eftersom det kan minska risken för toxicitet samtidigt som en god tumörkontroll bibehålls.

I denna specifika COHORT kommer patienten att föreslås inkludering i en ny klinisk prövning som utvärderar adaptiv behandling. I händelse av patientvägran eller om tekniken inte är tillgänglig kommer en standardbehandling tillgänglig i centret för denna indikation att levereras.