Personalisierung der Bruststrahlentherapie entsprechend dem lokoregionalen Rezidivrisiko und der Toxizitätswahrscheinlichkeit (PROBA)

Brustkrebs ist weltweit die häufigste Krebserkrankung bei Frauen und stellt mit 25 % aller Krebsfälle und 15 % aller krebsbedingten Todesfälle bei Frauen nach wie vor eine große Belastung für die öffentliche Gesundheit dar1. Die Inzidenz hat mit der Einführung des Mammographie-Screenings zugenommen und steigt weiter an, hauptsächlich aufgrund der Alterung der Bevölkerung; Mittlerweile hat sich die Überlebensrate bei Brustkrebs in den letzten Jahrzehnten erheblich verbessert.

Die adjuvante Strahlentherapie (RT) ist ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung. Nach einer Brustoperation wegen eines invasiven Karzinoms wird die RT üblicherweise ohne Berücksichtigung der verschiedenen Tumorsubtypen eingesetzt und durchgeführt, es sei denn, es besteht das Risiko einer Knotenbeteiligung, da sie die Rate lokaler Rezidive und damit die spezifische Mortalität verringert. Der „One-Size-Fits-All“-Ansatz wird häufig angewendet, mit zwei Hauptoptionen: Strahlentherapie nur für Brust oder Brustwand oder Strahlentherapie für Brust oder Brustwand plus Knoten. Selten gibt es Zentren, die sich mit der Verwendung von IMRT, externer Teilbrustbestrahlung, adaptiver Brustnotwendigkeit usw. befassen.

1. Brustkrebs und lokoregionäres Rezidivrisiko Die krebsspezifische Überlebensrate nach zehn Jahren liegt bei über 70 %, wobei die Überlebensrate bei lokaler Erkrankung 89 % und bei regionaler Erkrankung 62 % beträgt1. Das Risiko eines erneuten Auftretens ist in den ersten zwei Jahren nach der Erstdiagnose bei Patientinnen mit Hormonrezeptor (HR)-negativem Brustkrebs hoch, sinkt jedoch schnell unter das Risiko eines erneuten Auftretens von HR-positiven Tumoren2.

   Ein lokoregionäres Rezidiv (LRR) tritt in 5–15 % der Fälle auf, die mit einer brusterhaltenden Operation (BCS) plus adjuvanter Strahlentherapie (RT) oder Mastektomie behandelt werden3–5 und gilt als unabhängiger schlechter Prognosefaktor6. Das Management von LRR erfordert einen multidisziplinären Ansatz7. Die totale Mastektomie ist die Standardbehandlung bei isoliertem LRR nach BCS. Sekundäres BCS ± RT ist jedoch ein alternativer Ansatz, der von Fall zu Fall diskutiert werden könnte7.

   Parameter zur Vorhersage des Rezidivrisikos sind diejenigen, die im aktualisierten PREDICT-Score des NHS UK enthalten sind, wie Alter, Knotenstatus, Tumorgrad, Proliferationsindex, Her2 und Hormonrezeptorexpression8.

2. Adjuvante Brustbestrahlung und subkutane Toxizitätswahrscheinlichkeit Schwere, aber auch mittelschwere Toxizitäten nach kurativer Strahlentherapie (RT), wie Fibrose, Retraktion oder Teleangiektasie mit schlechtem kosmetischen Ergebnis, können sich negativ auf die Lebensqualität nach Brustkrebs auswirken und sich deutlich auf die nachfolgende Behandlung auswirken psychologisches Ergebnis. Es ist bekannt, dass mehrere Faktoren das Risiko einer Strahlentoxizität erhöhen, darunter auch die individuelle Strahlenempfindlichkeit9. Während die Toxizitätsrisiken für Patienten gut bekannt sind, ist es vor der Behandlung selten möglich, die normale Strahlenempfindlichkeit des Gewebes einer Person zu bestimmen.

   Dennoch schreiben aktuelle Praxisstandards oft Strahlungsdosis und -menge vor, ohne Rücksicht auf die individuelle Strahlenempfindlichkeit.

   In diesem Zusammenhang wurde von Ozsahin et al. ein normaler Strahlenempfindlichkeitstest für Gewebe entwickelt, der einen schnellen (72-Stunden-)Strahlenempfindlichkeitstest10 umfasst, der auf der durchflusszytometrischen Beurteilung der strahleninduzierten CD8-T-Lymphozyten-Apoptose (RILA) basiert. Es wurde eine prospektive Studie durchgeführt, um festzustellen, ob der RILA-Assay dabei helfen könnte, Patienten mit einem hohen Risiko für schwere Toxizitäten zu identifizieren11. Der RILA-Test wurde vor der RT bei 399 Patienten mit unterschiedlichen Krebsarten durchgeführt. Die Ergebnisse bestätigten, dass Patienten, die schwere Toxizitäten entwickelten, eine beeinträchtigte apoptotische Reaktion zeigten.

   Kürzlich wurde der RILA-Assay in einer prospektiven multizentrischen Studie mit mehr als 500 Patientinnen mit Brustkrebs validiert12. Der negative Vorhersagewert für Brustfibrose Grad ≥2 betrug 91 % für RILA-Scores ≥20 % und der positive Vorhersagewert betrug 22 % für RILA-Scores <12 % (die Gesamtprävalenz von Brustfibrose Grad ≥2 wurde auf 14 % geschätzt). Zum ersten Mal war RILA als kontinuierliche Variable signifikant mit Toxizitäten verbunden. Kürzlich wurden die französischen Ergebnisse durch eine prospektive europäische Studie mit ähnlichen Vorhersagewerten wie RILA validiert13.

   In der CO-HO-RT-Studie wurde der RILA-Assay als Hauptstratifizierungsfaktor verwendet und bei Patienten mit einem RILA-Score >16 % trat keine Spättoxizität auf14.

   Im Jahr 2022 wurde der RILA-Test in die französische Empfehlung (RECORAD) als einziger validierter prädiktiver Test für die Toxizität nach Strahlentherapie in einer großen, multizentrischen, prospektiven Studie aufgenommen15.

   Basierend auf diesen Daten wurde der NovaGray RILA Breast®-Test entwickelt, der sowohl eine biologische Analyse (radioinduzierte Lymphozytenapoptose) als auch eine algorithmische Analyse kombiniert.

   Bei der NovaGray RILA Breast handelt es sich um ein in vitro diagnostisches Medizinprodukt (IVMD) mit CE-Kennzeichnung. Dieser prognostische Test bewertet das Risiko, 36 Monate nach der Strahlentherapie eine Brustfibrose Grad 2+ zu entwickeln. Der Test wird anhand einer Blutentnahme durchgeführt und die Ergebnisse liegen innerhalb einer Woche vor, was den Beginn der Strahlentherapie nicht verzögert.

3. Matrixansatz nach Tumorrezidiv und Toxizitätsrisiko Beim Einsatz eines prädiktiven Strahlenempfindlichkeitstests in der klinischen Praxis muss dem Patienten im Falle eines ungünstigen Ergebnisses eine alternative Behandlung zur Verfügung stehen, d. h. eine Anpassung des Strahlentherapieprotokolls (Änderung der Fraktionierung oder Gesamtdosis). , die Hinzufügung oder Abschaffung einer Begleitbehandlung (z. B. Chemotherapie) oder die absolute Kontraindikation für eine Strahlentherapie bei hoch strahlenempfindlichen Patienten, bei denen das behandlungsbedingte Risiko größer sein kann als der erwartete Nutzen.

Basierend auf der Tumorkontrollwahrscheinlichkeit (TCP) und der Wahrscheinlichkeit normaler Gewebekomplikationen (NTCP)15,16 können wir die Patienten in die vier unten beschriebenen Situationen einteilen.

1. Klinische Situation Nr. 1: Hoher TCP/Niedriger NTCP: Kohorte A Dieser Umstand ist die optimale Situation: eine hohe lokale Kontrollwahrscheinlichkeit und ein geringes Risiko der Entwicklung von Toxizität. In dieser Situation könnte die Gesamtdosis der Strahlentherapie auf das unbedingt Notwendige begrenzt werden, da die Wahrscheinlichkeit einer Tumorkontrolle bereits hoch ist. Allerdings können alternative Fraktionierungen wie eine moderate Hypofraktionierung vorgeschlagen werden, um die Behandlungsdauer zu verkürzen. Bei Brustkrebs kann je nach kanadischem bzw. britischem Schema eine Behandlung mit 42,5 Gy in 16 Fraktionen oder 40 Gy in 15 Fraktionen angeboten werden17,18. In letzter Zeit werden die Hypofraktionierungsschemata immer extremer, wobei die Fraktionierungsschemata über 5 Wochen (FAST-Protokoll19) oder über 1 Woche (FAST-Forward-Protokoll20) verkürzt werden. Aus strahlenbiologischer und wirtschaftlicher Sicht können diese kurzen Therapien zu einem Gewinn an Lebensqualität bei geringeren Behandlungskosten führen.

   Sie alle sind nun in den Empfehlungen der Französischen Nationalen Gesellschaft für Radioonkologie21 und des Französischen Nationalen Krebsinstituts (INCa, Cancers du sein – Recommandations et outils d'aide à la pratique (e-cancer.fr)) enthalten. Alle werden im klinischen Alltag als Option betrachtet.

2. Klinische Situation Nr. 2: Hoher TCP / Hoher NTCP: KOHORTE B In dieser Situation besteht für den Patienten das Risiko einer Toxizität, aber die Wahrscheinlichkeit einer Tumorkontrolle ist hoch16). In diesen Fällen können mögliche Alternativen zur Strahlentherapie diskutiert werden, beispielsweise eine alleinige chirurgische Behandlung. Bei Brustkrebs kann dies bedeuten, dass bei einem kleinen Tumor eine vollständige Mastektomie (ggf. mit sofortiger Brustrekonstruktion) angeboten wird, um die Indikation einer adjuvanten Strahlentherapie zu verschieben. Bei einem Tumor mit sehr günstiger Prognose, nämlich nach dem 65. Lebensjahr, kann auch der Verzicht auf eine Strahlentherapie nach einer Brustoperation eine Option sein22. In diesem Fall kann auch eine Behandlung mit teilweiser Bestrahlung der Brust (mit externer Technik oder Brachytherapie) vorgeschlagen werden, um die langfristigen kosmetischen Ergebnisse zu verbessern und gleichzeitig eine gute lokale Kontrolle zu gewährleisten23,24.

   Sie alle sind nun in den Empfehlungen der französischen Nationalen Gesellschaft für Radioonkologie21 enthalten. Alle werden im klinischen Alltag als Option betrachtet.

3. Klinische Situation Nr. 3: Niedriger TCP/Niedriger NTCP: KOHORTE C In dieser Situation besteht für den Patienten ein geringes Risiko, eine Toxizität zu entwickeln, aber die Wahrscheinlichkeit einer Tumorkontrolle ist gering16. Eine der Möglichkeiten besteht darin, die Gesamtdosis der Strahlentherapie zu erhöhen, und zwar mit einer lokalisierten Verstärkung innerhalb des Tumorbetts bei invasiver Erkrankung 5 und Knotenbestrahlung gemäß der HypoG-Studie (ESTRO – Session Item).

   Diese Behandlung ist auch in den Empfehlungen der französischen Nationalen Gesellschaft für Radioonkologie21 enthalten.

4. Klinische Situation Nr. 4: Niedriger TCP / Hoher NTCP: KOHORTE D Dies ist die ungünstigste Situation mit einem strahlenresistenten Tumor und einem Patienten mit einem hohen Risiko, eine Toxizität zu entwickeln. In solchen Fällen kann keine Dosisdeeskalation zur Verringerung der Toxizität vorgeschlagen werden, da das Risiko eines erneuten Auftretens des Tumors zu hoch sein könnte. Alternative Fraktionierungen wie Hyperfraktionierung (moderat oder hoch, abhängig von den gefährdeten Organen) könnten jedoch nützlich sein, indem sie das Toxizitätsrisiko verringern und gleichzeitig ein zufriedenstellendes Maß an Tumorkontrolle aufrechterhalten. Diese Therapien wurden nicht validiert und Diskussionen sollten von Fall zu Fall geführt werden. Der Einfluss auf die Verringerung der Toxizität, insbesondere der spät einsetzenden Toxizität, muss jedoch noch nachgewiesen werden. Wenn angepasste Strahlentherapieschemata nicht durchführbar sind und eine standardmäßige onkologische Behandlung durchgeführt werden kann, sollte der Strahlenschutz von normalem Gewebe mithilfe adaptiver Techniken erörtert werden, da dies das Toxizitätsrisiko verringern und gleichzeitig eine gute Tumorkontrolle aufrechterhalten könnte.

In dieser spezifischen Kohorte wird dem Patienten die Aufnahme in eine neue klinische Studie zur Bewertung der adaptiven Behandlung vorgeschlagen. Im Falle der Ablehnung durch den Patienten oder der Nichtverfügbarkeit der Technik wird eine im Zentrum für diese Indikation verfügbare Standardbehandlung durchgeführt.