Rintojen sädehoidon personointi paikallisen uusiutumisriskin ja toksisuuden todennäköisyyden mukaan (PROBA)

Rintasyöpä on yleisin naisten syöpä maailmassa, ja se on edelleen merkittävä kansanterveystaakka: 25 prosenttia kaikista syöpätapauksista ja 15 prosenttia kaikista naisten syöpäkuolemista1. Ilmaantuvuus on lisääntynyt mammografiaseulonnan käyttöönoton myötä ja lisääntyy edelleen pääasiassa väestön ikääntymisen vuoksi; Samaan aikaan rintasyövän eloonjääminen on parantunut merkittävästi viime vuosikymmeninä.

Adjuvanttisädehoito (RT) on olennainen osa hoitoa. Invasiivisen karsinooman rintaleikkauksen jälkeen RT:tä käytetään ja toimitetaan yleisesti ottamatta huomioon eri kasvainten alatyyppejä, ellei solmukkeen osallistumisriskiä, ​​koska se vähentää paikallisen uusiutumisen määrää ja sitä kautta spesifistä kuolleisuutta. "Yksi koko sopii kaikille" -lähestymistapaa käytetään laajalti, ja siinä on kaksi päävaihtoehtoa: vain rintojen tai rintakehän seinämän sädehoito tai rintojen tai rintakehän seinämän plus solmukkeiden sädehoito. Harvinaisia ​​​​keskuksia, joissa keskustellaan IMRT:n käytöstä, ulkoisesta osittaisesta rintojen säteilytyksestä, mukautuvan rintojen välttämättömyydestä jne.

1. Rintasyöpä ja paikallisen alueen uusiutumisriski Kymmenen vuoden syöpäspesifinen eloonjäämisaste ylittää 70 %, 89 % paikallisten ja 62 % alueellisten sairauksien osalta1. Uusiutumisriski on korkea ensimmäisten kahden vuoden aikana alkuperäisen diagnoosin jälkeen potilailla, joilla on hormonireseptori (HR) negatiivinen rintasyöpä, mutta se pienenee nopeasti alle HR-positiivisten kasvainten uusiutumisriskin2.

   Paikallista alueellista uusiutumista (LRR) esiintyy 5–15 prosentissa tapauksista, jotka on hoidettu rintojen konservatiivisella leikkauksella (BCS) sekä adjuvanttisädehoidolla (RT) tai mastektomialla3-5, ja sitä pidetään itsenäisenä huonona ennustetekijänä6. LRR:n hallinta edellyttää monialaista lähestymistapaa7. Totaalinen mastektomia on eristetyn LRR:n hoidon standardi BCS:n jälkeen. Toissijainen BCS ± RT on kuitenkin vaihtoehtoinen lähestymistapa, josta voitaisiin keskustella tapauskohtaisesti7.

   Uusiutumisriskiä ennustavat parametrit sisältyvät NHS UK:n päivitettyyn PREDICT-pisteeseen, kuten ikä, solmujen tila, kasvaimen aste, proliferaatioindeksi, Her2- ja hormonireseptorin ilmentyminen8.

2. Rintojen adjuvanttisädehoito ja ihonalaisen toksisuuden todennäköisyys Vaikeat, mutta myös kohtalaiset toksisuudet parantavan tarkoituksenmukaisen sädehoidon (RT) jälkeen, kuten fibroosi, retraktio tai telangiektasia huonoilla kosmeettisilla tuloksilla, voivat vaikuttaa negatiivisesti elämänlaatuun rintasyövän jälkeen ja merkittävästi myöhempään hoitoon. psykologinen lopputulos. Useiden tekijöiden tiedetään lisäävän säteilymyrkytyksen riskiä, ​​mukaan lukien yksilöllinen säteilyherkkyys9. Vaikka potilaiden toksisuusriskit ovat vakiintuneet, yksilön normaalin kudosten säteilyherkkyyden määrittäminen on harvoin mahdollista ennen hoitoa.

   Siitä huolimatta nykyiset käytännöt määräävät usein säteilyannoksen ja -määrän yksilöllisestä säteilyherkkyydestä riippumatta.

   Tässä yhteydessä Ozsahin et ai. kehittivät normaalin kudosten säteilyherkkyystestin, joka sisältää nopean (72 tuntia) säteilyherkkyysmäärityksen10, joka perustuu säteilyn aiheuttaman CD8 T-lymfosyyttien apoptoosin (RILA) virtaussytometriseen arviointiin. Prospektiivinen tutkimus suoritettiin sen määrittämiseksi, voisiko RILA-määritys auttaa tunnistamaan potilaita, joilla on suuri vakavien toksisuuksien riski11. RILA-määritys suoritettiin 399 potilaalle, joilla oli eri syöpätyyppejä ennen RT:tä. Havainnot vahvistivat, että potilailla, joille kehittyi vakavia toksisuuksia, apoptoottinen vaste oli heikentynyt.

   Äskettäin RILA-määritys validoitiin tulevassa monikeskustutkimuksessa, jossa oli yli 500 rintasyöpäpotilasta12. Negatiivinen ennustearvo asteen ≥2 rintafibroosille oli 91 %, kun RILA-pisteet olivat ≥20 %, ja positiivinen ennustearvo oli 22 % RILA-pisteillä <12 % (asteen ≥2 rintafibroosin kokonaisesiintyvyys arvioitiin 14 %). Ensimmäistä kertaa RILA jatkuvana muuttujana yhdistettiin merkittävästi toksisuuksiin. Äskettäin ranskalaiset tulokset on validoitu tulevassa eurooppalaisessa tutkimuksessa, jossa on samanlaiset RILA13:n ennustearvot.

   CO-HO-RT-tutkimuksessa RILA-määritystä käytettiin pääasiallisena kerrostustekijänä, eikä myöhäistä toksisuutta ilmennyt potilailla, joiden RILA-pistemäärä oli >16 %14.

   Vuonna 2022 RILA-määritys sisällytettiin Ranskan suositukseen (RECORAD) ainoana validoituna ennustetestinä sädehoidon jälkeiselle toksisuudelle suuressa, monikeskustutkimuksessa15.

   Näiden tietojen perusteella on kehitetty NovaGray RILA Breast® -testi, joka yhdistää sekä biologisen analyysin (radioindusoitu lymfosyyttiapoptoosi) että algoritmisen analyysin.

   NovaGray RILA Breast on CE-merkinnällä varustettu lääketieteellinen laite (IVMD). Tämä ennustetesti, joka arvioi riskin kehittyä asteen 2+ rintafibroosiin 36 kuukauden kuluttua sädehoidon jälkeen. Testi tehdään verikokeella ja tulokset saadaan viikon sisällä, mikä ei viivytä sädehoidon alkamista.

3. Matriisilähestymistapa kasvaimen uusiutumis- ja toksisuusriskin mukaan Käytettäessä ennustavaa säteilyherkkyystestiä kliinisessä käytännössä potilaalle tulee olla saatavilla vaihtoehtoinen hoito, mikäli tulos on epäsuotuisa, eli sädehoitoprotokollaa muutetaan (muutos fraktioinnissa tai kokonaisannoksessa) , samanaikaisen hoidon lisääminen tai poistaminen (esim. kemoterapia) tai sädehoidon ehdoton vasta-aihe erittäin säteilylle herkillä potilailla, joille hoitoon liittyvä riski saattaa olla odotettua hyötyä suurempi.

Tuumorin kontrollin todennäköisyyden (TCP) ja normaalin kudoskomplikaatioiden todennäköisyyden (NTCP)15,16 perusteella voimme ryhmitellä potilaat neljään alla kuvattuun tilanteeseen.

1. Kliininen tilanne #1: Korkea TCP / Matala NTCP: KOHORTTI A Tämä seikka on optimaalinen tilanne: korkea paikallinen kontrollin todennäköisyys ja pieni toksisuuden kehittymisen riski. Tässä tilanteessa sädehoidon kokonaisannos voitaisiin rajoittaa ehdottoman välttämättömyyteen, koska kasvaimen hallinnan todennäköisyys on jo korkea. Hoidon keston lyhentämiseksi voidaan kuitenkin ehdottaa vaihtoehtoisia fraktiointia, kuten kohtalaista hypofraktiointia. Rintasyövän hoidossa voidaan tarjota 42,5 Gy 16 fraktiossa tai 40 Gy 15 fraktiossa Kanadan tai Yhdistyneen kuningaskunnan hoito-ohjelman mukaisesti17,18. Viime aikoina hypofraktiointiohjelmasta on tulossa äärimmäisemmäksi lyhennetty fraktiointiohjelma, joka kestää 5 viikkoa (FAST-protokolla19) tai yli 1 viikkoa (FAST-forward-protokolla20). Radiobiologisesta ja taloudellisesta näkökulmasta nämä lyhyet hoito-ohjelmat voivat parantaa elämänlaatua alhaisemmilla hoitokustannuksilla.

   Ne kaikki sisältyvät nyt Ranskan kansallisen säteilyonkologiayhdistyksen21 ja Ranskan kansallisen syöpäinstituutin (INCa, Cancers du sein - Recommandations et outils d'aide à la pratique (e-cancer.fr)) suosituksiin. Kaikkia pidetään vaihtoehtoina päivittäisessä kliinisessä käytännössä.

2. Kliininen tilanne #2: Korkea TCP / Korkea NTCP: KOHORTTI B Tässä tilanteessa potilaalla on myrkyllisyyden riski, mutta kasvaimen hallinnan todennäköisyys on korkea16). Näissä tapauksissa voidaan keskustella mahdollisista vaihtoehdoista sädehoidolle, kuten pelkästä kirurgisesta hoidosta. Rintasyövässä tämä voi tarkoittaa kokonaisvaltaisen rinnanpoiston tarjoamista pienelle kasvaimelle (mahdollisesti välittömällä rintojen rekonstruktiolla) adjuvanttisädehoidon indikaation lykkäämiseksi. Kasvaimelle, jonka ennuste on erittäin suotuisa, nimittäin 65 vuoden iän jälkeen, sädehoidon välttäminen rintaleikkauksen jälkeen voi olla myös vaihtoehto22. Tällöin voidaan myös ehdottaa hoitoa rintojen osittaisella säteilytyksellä (ulkoisella tekniikalla tai brakyterapialla) pitkän aikavälin kosmeettisten tulosten parantamiseksi varmistaen samalla hyvän paikallisen hallinnan23,24.

   Kaikki ne sisältyvät nyt Ranskan kansallisen säteilyonkologiayhdistyksen21 suosituksiin. Kaikkia pidetään vaihtoehtoina päivittäisessä kliinisessä käytännössä.

3. Kliininen tilanne #3: Matala TCP / Matala NTCP: KOHORTTI C Tässä tilanteessa potilaalla on pieni riski saada toksisuus, mutta kasvaimen hallinnan todennäköisyys on pieni16. Yksi mahdollisuus on lisätä sädehoidon kokonaisannosta, nimittäin paikallisella tehosteella kasvainsängyssä invasiivisessa taudissa 5 ja solmukkeiden säteilytys HypoG-tutkimuksen (ESTRO - Session Item) mukaisesti.

   Tämä hoito sisältyy myös Ranskan kansallisen säteilyonkologiayhdistyksen suosituksiin21.

4. Kliininen tilanne #4: Matala TCP / Korkea NTCP: KOHORTTI D Tämä on epäedullisin tilanne, jossa on säteilyresistentti kasvain ja potilas, jolla on suuri toksisuuden kehittymisriski. Tällaisissa tapauksissa annoksen pienentämistä ei voida ehdottaa toksisuuden vähentämiseksi, koska kasvaimen uusiutumisen riski voi olla liian suuri. Vaihtoehtoiset fraktioinnit, kuten hyperfraktiointi (kohtalainen tai korkea riskialttiiden elinten mukaan), voivat kuitenkin olla hyödyllisiä vähentämällä toksisuuden riskiä säilyttäen samalla tyydyttävän kasvaimen hallinnan tason. Näitä hoito-ohjelmia ei ole validoitu, ja keskustelut tulisi käydä tapauskohtaisesti. Vaikutus toksisuuden, erityisesti myöhään alkavan toksisuuden, vähenemiseen ei kuitenkaan ole vielä osoitettu. Jos säädetyt sädehoito-ohjelmat eivät ole mahdollisia ja tavanomaista onkologista hoitoa annetaan, normaalin kudoksen säteilysuojauksesta tulee keskustella adaptiivisten tekniikoiden avulla, koska se voi vähentää toksisuuden riskiä säilyttäen samalla hyvän kasvaimen hallinnan.

Tässä erityisessä KOHORTissa potilaalle ehdotetaan osallistumista uuteen kliiniseen tutkimukseen, jossa arvioidaan adaptiivista hoitoa. Jos potilas kieltäytyy tai tekniikka ei ole käytettävissä, tälle indikaatiolle toimitetaan keskuksessa saatavilla oleva standardihoito.