Personalisatie van borstradiotherapie volgens het locoregionale herhalingsrisico en de waarschijnlijkheid van toxiciteit (PROBA)

Borstkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen ter wereld en blijft een grote last voor de volksgezondheid: 25% van alle kankergevallen en 15% van alle sterfgevallen door kanker onder vrouwen1. De incidentie is toegenomen met de introductie van mammografiescreening en blijft stijgen, voornamelijk als gevolg van de vergrijzing van de bevolking; Ondertussen is de overleving van borstkanker de afgelopen decennia aanzienlijk verbeterd.

Adjuvante radiotherapie (RT) is een essentieel onderdeel van de behandeling. Na een borstoperatie voor een invasief carcinoom wordt RT vaak gebruikt en uitgevoerd zonder rekening te houden met de verschillende subtypes van de tumor, tenzij het risico op klierbetrokkenheid bestaat, omdat het de kans op lokaal recidief en daarmee de specifieke mortaliteit verlaagt. De ‘one size fits all’-benadering wordt breed toegepast, met twee hoofdopties: radiotherapie met alleen borst- of borstwand, of radiotherapie met borst- of borstwand plus klieren. Zeldzaam zijn de centra die het gebruik van IMRT, externe gedeeltelijke borstbestraling, de noodzaak van adaptieve borsten, enz. bespreken.

1. Borstkanker en locoregionaal recidiefrisico De tienjaars kankerspecifieke overleving bedraagt ​​meer dan 70%, met een overleving van 89% voor lokale en 62% voor regionale ziekten1. Het risico op recidief is hoog gedurende de eerste twee jaar na de initiële diagnose bij patiënten met hormonale receptor (HR)-negatieve borstkanker, maar neemt snel af tot onder het recidiefrisico van HR-positieve tumoren2.

   Locoregionaal recidief (LRR) komt voor bij 5-15% van de gevallen behandeld met conservatieve borstchirurgie (BCS) plus adjuvante radiotherapie (RT) of borstamputatie3-5 en wordt beschouwd als een onafhankelijke, slechte prognostische factor6. Het beheer van LRR vereist een multidisciplinaire aanpak7. Totale borstamputatie is de standaardbehandeling voor geïsoleerde LRR na BCS. Secundaire BCS ± RT is echter een alternatieve benadering die van geval tot geval kan worden besproken7.

   Parameters om het risico op herhaling te voorspellen zijn de parameters die zijn opgenomen in de bijgewerkte PREDICT-score van NHS UK, zoals leeftijd, knooppuntstatus, tumorgraad, proliferatie-index, Her2 en hormoonreceptorexpressie8.

2. Adjuvante borstradiotherapie en kans op subcutane toxiciteit Ernstige maar ook matige toxiciteiten na curatieve radiotherapie (RT), zoals fibrose, retractie of telangiëctasie met een slecht cosmetisch resultaat, kunnen een negatieve impact hebben op de kwaliteit van leven na borstkanker en een duidelijk effect hebben op de daaropvolgende borstkanker. psychologische uitkomst. Het is bekend dat meerdere factoren het risico op stralingstoxiciteit vergroten, waaronder individuele radiogevoeligheid9. Hoewel de toxiciteitsrisico's voor patiënten goed bekend zijn, is het zelden mogelijk om vóór de behandeling de normale radiogevoeligheid van het weefsel van een individu te bepalen.

   Niettemin schrijven de huidige praktijknormen vaak de stralingsdosis en het volume voor, zonder rekening te houden met de individuele radiogevoeligheid.

   In die context werd door Ozsahin et al. een radiogevoeligheidstest voor normaal weefsel ontwikkeld die een snelle (72 uur) radiogevoeligheidstest omvat, gebaseerd op flowcytometrische beoordeling van door straling geïnduceerde CD8 T-lymfocytapoptose (RILA). Er werd een prospectief onderzoek uitgevoerd om te bepalen of de RILA-test zou kunnen helpen bij het identificeren van patiënten met een hoog risico op ernstige toxiciteiten11. De RILA-test werd vóór RT uitgevoerd bij 399 patiënten met verschillende soorten kanker. De bevindingen bevestigden dat patiënten die ernstige toxiciteit ontwikkelden een verminderde apoptotische respons vertoonden.

   Meer recentelijk werd de RILA-test gevalideerd in een prospectief multicenter onderzoek met meer dan 500 patiënten met borstkanker12. De negatief voorspellende waarde voor borstfibrose graad ≥2 was 91% voor RILA-scores ≥20% en de positief voorspellende waarde was 22% voor RILA-scores <12% (de totale prevalentie van borstfibrose graad ≥2 werd geschat op 14%). Voor het eerst werd RILA als continue variabele significant geassocieerd met toxiciteit. Onlangs zijn de Franse resultaten gevalideerd door een prospectief Europees onderzoek met vergelijkbare voorspellende waarden van de RILA13.

   In de CO-HO-RT-studie werd de RILA-test gebruikt als de belangrijkste stratificatiefactor en er trad geen late toxiciteit op bij patiënten met een RILA-score >16%14.

   In 2022 werd de RILA-test opgenomen in de Franse aanbeveling (RECORAD) als de enige gevalideerde voorspellende test voor toxiciteit na radiotherapie in een groot, multicenter, prospectief onderzoek15.

   Op basis van deze gegevens is de NovaGray RILA Breast®-test ontwikkeld, die zowel een biologische analyse (radio-geïnduceerde apoptose van lymfocyten) als een algoritmische analyse combineert.

   De NovaGray RILA Breast is een medisch apparaat voor vitrodiagnostiek (IVMD) met CE-markering. Deze prognostische test beoordeelt het risico op het ontwikkelen van graad 2+ borstfibrose 36 maanden na radiotherapie. De test wordt uitgevoerd op basis van bloedafname en de resultaten worden binnen een week bekend gemaakt, wat het begin van de radiotherapie niet uitstelt.

3. Matrixbenadering op basis van tumorrecidief en toxiciteitsrisico Bij gebruik van een voorspellende radiosensitiviteitstest in de klinische praktijk moet er voor de patiënt een alternatieve behandeling beschikbaar zijn in geval van een ongunstig resultaat, d.w.z. een aanpassing van het radiotherapieprotocol (verandering in fractionering of totale dosis) de toevoeging of eliminatie van een gelijktijdige behandeling (bijv. chemotherapie) of de absolute contra-indicatie voor radiotherapie bij zeer radiosensitieve patiënten voor wie het behandelingsgerelateerde risico groter kan zijn dan het verwachte voordeel.

Op basis van de tumorcontrolekans (TCP) en de complicatiekans van normaal weefsel (NTCP)15,16 kunnen we de patiënten indelen in vier hieronder beschreven situaties.

1. Klinische situatie #1: Hoog TCP / Laag NTCP: COHORT A Deze omstandigheid is de optimale situatie: een hoge lokale controlewaarschijnlijkheid en een laag risico op het ontwikkelen van toxiciteit. In deze situatie zou de totale dosis radiotherapie beperkt kunnen worden tot de strikte noodzaak, aangezien de kans op tumorcontrole al hoog is. Er kunnen echter alternatieve fractioneringen zoals matige hypofractionering worden voorgesteld om de duur van de behandeling te verkorten. Bij borstkanker kan een regime worden aangeboden dat 42,5 Gy in 16 fracties of 40 Gy in 15 fracties levert, respectievelijk volgens het Canadese of Britse regime17,18. Onlangs is het hypofractioneringsregime extremer geworden, waarbij het fractioneringsregime over 5 weken (FAST-protocol19) of over 1 week (FAST-forward-protocol20) wordt verkort. Vanuit radiobiologisch en economisch oogpunt kunnen deze korte regimes een voordeel opleveren in termen van levenskwaliteit met lagere behandelingskosten.

   Ze zijn nu allemaal opgenomen in de aanbevelingen van de Franse Nationale Vereniging voor Radiotherapie21 en het Franse Nationale Kankerinstituut (INCa, Cancers du sein - Recommandations et outils d'aide à la pratique (e-cancer.fr)). Ze worden allemaal als een optie beschouwd in de dagelijkse klinische praktijk.

2. Klinische situatie #2: Hoog TCP / Hoog NTCP: COHORT B ​​In deze situatie loopt de patiënt het risico toxiciteit te ontwikkelen, maar de kans op tumorcontrole is groot16). In die gevallen kunnen mogelijke alternatieven voor radiotherapie worden besproken, zoals alleen een chirurgische behandeling. Bij borstkanker kan dit betekenen dat een totale borstamputatie van een kleine tumor wordt aangeboden (eventueel met onmiddellijke borstreconstructie) om de indicatie voor adjuvante radiotherapie uit te stellen. Bij een tumor met een zeer gunstige prognose, namelijk na 65 jaar, kan het vermijden van radiotherapie na een borstoperatie ook een optie zijn22. In dat geval kan ook een behandeling met gedeeltelijke bestraling van de borst (met behulp van externe techniek of brachytherapie) worden voorgesteld, om de cosmetische resultaten op lange termijn te verbeteren en tegelijkertijd een goede lokale controle te garanderen23,24.

   Ze zijn nu allemaal opgenomen in de aanbevelingen van de Franse Nationale Vereniging voor Radiotherapie21. Ze worden allemaal als een optie beschouwd in de dagelijkse klinische praktijk.

3. Klinische situatie #3: Laag TCP / Laag NTCP: COHORT C In die situatie loopt de patiënt een laag risico op het ontwikkelen van toxiciteit, maar is de kans op tumorcontrole laag16. Eén van de mogelijkheden is om de totale dosis radiotherapie te verhogen, namelijk met een plaatselijke boost binnen het tumorbed bij invasieve ziekten 5 en klierbestraling volgens de HypoG-studie (ESTRO - Session Item).

   Deze behandeling is ook opgenomen in de aanbevelingen van de Franse Nationale Vereniging voor Radiotherapie21.

4. Klinische situatie #4: Laag TCP / Hoog NTCP: COHORT D Dit is de meest ongunstige situatie, met een stralingsresistente tumor en een patiënt met een hoog risico op het ontwikkelen van toxiciteit. De-escalatie van de dosis kan in dergelijke gevallen niet worden voorgesteld om de toxiciteit te verminderen, omdat het risico op terugkeer van de tumor te hoog kan zijn. Alternatieve fractioneringen, zoals hyperfractionering (matig of hoog, afhankelijk van de risicoorganen) zouden echter nuttig kunnen zijn door het risico op toxiciteit te verminderen en tegelijkertijd een bevredigend niveau van tumorcontrole te behouden. Deze regimes zijn niet gevalideerd en discussies moeten van geval tot geval worden gevoerd. De impact op de afname van de toxiciteit, vooral de toxiciteit op latere leeftijd, moet echter nog worden aangetoond. Als aangepaste radiotherapieregimes niet haalbaar zijn en standaard oncologische behandeling wordt toegepast, moet de stralingsbescherming van normaal weefsel worden besproken met behulp van adaptieve technieken, omdat dit het risico op toxiciteit zou kunnen verminderen terwijl een goede tumorcontrole behouden blijft.

In dit specifieke COHORT zal aan de patiënt opname in een nieuwe klinische studie ter evaluatie van adaptieve behandeling worden voorgesteld. In geval van weigering van de patiënt of als de techniek niet beschikbaar is, wordt een standaardbehandeling aangeboden die beschikbaar is in het centrum voor deze indicatie.