Personalizacja radioterapii piersi zgodnie z regionalnym ryzykiem nawrotu i prawdopodobieństwem toksyczności (PROBA)

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem u kobiet na świecie i pozostaje głównym obciążeniem dla zdrowia publicznego, powodując 25% wszystkich przypadków raka i 15% wszystkich zgonów z powodu nowotworów wśród kobiet1. Częstość występowania wzrosła wraz z wprowadzeniem badań mammograficznych i nadal rośnie, głównie z powodu starzenia się społeczeństwa; Tymczasem w ciągu ostatnich dziesięcioleci przeżywalność raka piersi znacznie się poprawiła.

Radioterapia uzupełniająca (RT) jest niezbędnym elementem leczenia. Po operacji piersi z powodu raka inwazyjnego powszechnie stosuje się RT, nie biorąc pod uwagę różnych podtypów nowotworu, chyba że ryzyko zajęcia węzłów chłonnych, ponieważ zmniejsza ryzyko wznowy miejscowej, a tym samym śmiertelność właściwą. Powszechnie stosowane jest podejście „jedne rozwiązanie dla wszystkich”, obejmujące dwie główne opcje: radioterapię wyłącznie piersi lub ściany klatki piersiowej lub radioterapię piersi lub ściany klatki piersiowej i węzłów chłonnych. Rzadko zdarzają się ośrodki, które omawiają stosowanie IMRT, zewnętrzne częściowe napromienianie piersi, konieczność adaptacji piersi itp.

1. Ryzyko raka piersi i nawrotu miejscowego Dziesięcioletnie przeżycie specyficzne dla raka przekracza 70%, z czego 89% w przypadku chorób lokalnych i 62% w przypadku chorób regionalnych1. Ryzyko nawrotu jest wysokie w ciągu pierwszych dwóch lat od wstępnej diagnozy u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów hormonalnych (HR), ale szybko spada poniżej ryzyka nawrotu nowotworów z dodatnim wynikiem HR2.

   Nawrót lokoregionalny (LRR) występuje w 5–15% przypadków leczonych chirurgią zachowawczą piersi (BCS) w skojarzeniu z uzupełniającą radioterapią (RT) lub mastektomią3-5 i jest uważany za niezależny czynnik złego rokowania6. Zarządzanie LRR wymaga podejścia multidyscyplinarnego7. Całkowita mastektomia jest standardem leczenia izolowanej LRR po BCS. Jednakże wtórny BCS ± RT jest podejściem alternatywnym, które można omówić w każdym przypadku7.

   Parametry umożliwiające przewidywanie ryzyka nawrotu to te zawarte w zaktualizowanym wyniku PREDICT NHS UK, takie jak wiek, stan węzłów chłonnych, stopień nowotworu, wskaźnik proliferacji, Her2 i ekspresja receptorów hormonalnych8.

2. Prawdopodobieństwo uzupełniającej radioterapii piersi i prawdopodobieństwa toksyczności podskórnej Ciężkie, ale także umiarkowane toksyczności po radioterapii mającej na celu wyleczenie (RT), takie jak zwłóknienie, retrakcja lub teleangiektazje ze złym efektem kosmetycznym, mogą mieć negatywny wpływ na jakość życia po raku piersi i wyraźny wpływ na późniejsze wynik psychologiczny. Wiadomo, że ryzyko toksyczności popromiennej zwiększa wiele czynników, w tym indywidualna wrażliwość na promieniowanie9. Chociaż ryzyko toksyczności dla pacjentów jest dobrze poznane, określenie normalnej wrażliwości tkanek na promieniowanie u danego pacjenta rzadko jest możliwe przed leczeniem.

   Niemniej jednak obecne standardy praktyki często określają dawkę i objętość promieniowania bez względu na indywidualną wrażliwość na promieniowanie.

   W tym kontekście Ozsahin i wsp. opracowali test radiowrażliwości normalnej tkanki, który obejmuje szybki (72-godzinny) test radiowrażliwości10 oparty na ocenie metodą cytometrii przepływowej indukowanej promieniowaniem apoptozy limfocytów T CD8 (RILA). Przeprowadzono prospektywne badanie w celu ustalenia, czy test RILA może pomóc w identyfikacji pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia ciężkiej toksyczności11. Test RILA przeprowadzono u 399 pacjentów z różnymi typami nowotworów przed RT. Wyniki potwierdziły, że u pacjentów, u których wystąpiły ciężkie toksyczności, odpowiedź apoptotyczna była upośledzona.

   Niedawno test RILA został zatwierdzony w prospektywnym wieloośrodkowym badaniu z udziałem ponad 500 pacjentek z rakiem piersi12. Ujemna wartość predykcyjna dla zwłóknienia piersi stopnia ≥2 wynosiła 91% dla wyników w skali RILA ≥20%, a pozytywna wartość predykcyjna wyniosła 22% dla wyników w skali RILA <12% (ogólną częstość występowania zwłóknienia piersi stopnia ≥2 oszacowano na 14%). Po raz pierwszy RILA jako zmienna ciągła została istotnie powiązana z toksycznością. Niedawno wyniki francuskie zostały potwierdzone w prospektywnym badaniu europejskim o podobnych wartościach predykcyjnych RILA13.

   W badaniu CO-HO-RT jako główny czynnik stratyfikacji wykorzystano test RILA i nie wystąpiła późna toksyczność u pacjentów z wynikiem RILA >16%14.

   W 2022 roku test RILA został uwzględniony we francuskiej rekomendacji (RECORAD) jako jedyny zwalidowany test predykcyjny toksyczności po radioterapii w dużym, wieloośrodkowym, prospektywnym badaniu15.

   W oparciu o te dane opracowano test NovaGray RILA Breast®, który łączy w sobie analizę biologiczną (apoptoza limfocytów indukowana radiowo) i analizę algorytmiczną.

   Pierś NovaGray RILA to wyrób medyczny do diagnostyki in vitro (IVMD) posiadający znak CE. Ten test prognostyczny, który ocenia ryzyko rozwoju zwłóknienia piersi stopnia 2+ po 36 miesiącach po radioterapii. Badanie przeprowadza się na podstawie pobrania krwi, a wynik uzyskuje się w ciągu tygodnia, co nie opóźnia rozpoczęcia radioterapii.

3. Podejście matrycowe ze względu na ryzyko wznowy nowotworu i toksyczności. Stosując w praktyce klinicznej predykcyjny test radiowrażliwości, pacjent musi mieć możliwość skorzystania z alternatywnego leczenia w przypadku niekorzystnego wyniku, tj. korekty protokołu radioterapii (zmiana frakcjonowania lub dawki całkowitej). , dodanie lub wyeliminowanie jednoczesnego leczenia (np. chemioterapia) lub bezwzględne przeciwwskazanie do radioterapii u pacjentów bardzo wrażliwych na promieniowanie, u których ryzyko związane z leczeniem może być większe niż oczekiwane korzyści.

Na podstawie prawdopodobieństwa kontroli nowotworu (TCP) i prawdopodobieństwa powikłań tkanki prawidłowej (NTCP)15,16 możemy pogrupować pacjentów w cztery opisane poniżej sytuacje.

1. Sytuacja kliniczna nr 1: Wysokie TCP / Niskie NTCP: KOHORA A Ta okoliczność jest sytuacją optymalną: wysokie prawdopodobieństwo kontroli lokalnej i niskie ryzyko rozwoju toksyczności. W tej sytuacji całkowitą dawkę radioterapii można ograniczyć do bezwzględnej konieczności, gdyż prawdopodobieństwo opanowania nowotworu jest już duże. Można jednak zaproponować alternatywne frakcjonowanie, takie jak umiarkowane hipofrakcjonowanie, w celu skrócenia czasu leczenia. W raku piersi można zastosować schemat dostarczający 42,5 Gy w 16 frakcjach lub 40 Gy w 15 frakcjach, odpowiednio zgodnie ze schematem kanadyjskim lub brytyjskim17,18. Ostatnio schematy hipofrakcjonowania stają się coraz bardziej ekstremalne i polegają na skróceniu schematu frakcjonowania w ciągu 5 tygodni (protokół FAST19) lub ponad 1 tydzień (protokół FAST-forward20). Z radiobiologicznego i ekonomicznego punktu widzenia te krótkie schematy leczenia mogą zapewnić korzyści w zakresie jakości życia przy niższych kosztach leczenia.

   Wszystkie są obecnie uwzględnione w zaleceniach Francuskiego Krajowego Towarzystwa Radioterapii Onkologicznej21 i Francuskiego Krajowego Instytutu Raka (INCa, Cancers du sein – Recommandations et outils d'aide à la pratique (e-cancer.fr)). Wszystkie są uważane za opcję w codziennej praktyce klinicznej.

2. Sytuacja kliniczna nr 2: Wysokie TCP / Wysokie NTCP: KOHORT B ​​W tej sytuacji pacjent jest narażony na ryzyko rozwoju toksyczności, ale prawdopodobieństwo opanowania nowotworu jest wysokie16). W takich przypadkach można omówić możliwe alternatywy dla radioterapii, takie jak samo leczenie chirurgiczne. W przypadku raka piersi może to oznaczać zaproponowanie całkowitej mastektomii w przypadku małego guza (ewentualnie z natychmiastową rekonstrukcją piersi) w celu odroczenia wskazania do uzupełniającej radioterapii. W przypadku guza o bardzo korzystnym rokowaniu, czyli po 65. roku życia, rozwiązaniem może być również uniknięcie radioterapii po operacji piersi22. W takim przypadku można także zaproponować leczenie polegające na częściowym naświetlaniu piersi (techniką zewnętrzną lub brachyterapię), w celu poprawy długotrwałych efektów kosmetycznych, przy jednoczesnym zapewnieniu dobrej kontroli miejscowej23,24.

   Wszystkie są obecnie uwzględnione w zaleceniach Francuskiego Krajowego Towarzystwa Radioterapii Onkologicznej21. Wszystkie są uważane za opcję w codziennej praktyce klinicznej.

3. Sytuacja kliniczna nr 3: Niski TCP / Niski NTCP: KOHORT C W tej sytuacji ryzyko rozwoju toksyczności u pacjenta jest niskie, ale prawdopodobieństwo opanowania nowotworu jest niskie16. Jedną z możliwości jest zwiększenie całkowitej dawki radioterapii, a mianowicie miejscowe wzmocnienie loży nowotworowej w chorobie inwazyjnej 5 i napromienianie węzłów chłonnych zgodnie z badaniem HypoG (ESTRO – Session Item).

   Leczenie to jest również uwzględnione w zaleceniach Francuskiego Krajowego Towarzystwa Radioterapii Onkologicznej21.

4. Sytuacja kliniczna nr 4: Niski TCP / Wysoki NTCP: KOHORT D Jest to najbardziej niekorzystna sytuacja, w przypadku guza opornego na promieniowanie i pacjenta o wysokim ryzyku rozwoju toksyczności. W takich przypadkach nie można proponować zmniejszania dawki w celu zmniejszenia toksyczności, ponieważ ryzyko nawrotu nowotworu może być zbyt wysokie. Alternatywne frakcjonowanie, takie jak hiperfrakcjonowanie (umiarkowane lub wysokie, w zależności od zagrożonych narządów) mogłoby jednak być przydatne, zmniejszając ryzyko toksyczności przy jednoczesnym zachowaniu zadowalającego poziomu kontroli nowotworu. Schematy te nie zostały zatwierdzone i dyskusje należy prowadzić indywidualnie dla każdego przypadku. Jednakże nie wykazano jeszcze wpływu leku na zmniejszenie toksyczności, zwłaszcza toksyczności o późnym początku. Jeżeli skorygowane schematy radioterapii nie są możliwe i zastosowane jest standardowe leczenie onkologiczne, należy rozważyć ochronę przed promieniowaniem prawidłowej tkanki przy użyciu technik adaptacyjnych, ponieważ mogłoby to zmniejszyć ryzyko toksyczności przy jednoczesnym utrzymaniu dobrej kontroli nowotworu.

W tej konkretnej KOHORTIE pacjentowi zostanie zaproponowane włączenie do nowego badania klinicznego oceniającego leczenie adaptacyjne. W przypadku odmowy pacjenta lub braku techniki, zostanie zrealizowane standardowe leczenie dostępne w ośrodku dla tego wskazania.