Personalização da radioterapia mamária de acordo com o risco de recorrência locorregional e a probabilidade de toxicidade (PROBA)

O cancro da mama é o cancro mais comum nas mulheres em todo o mundo e continua a ser um importante fardo para a saúde pública, com 25% de todos os casos de cancro e 15% de todas as mortes por cancro entre as mulheres1. A incidência aumentou com a introdução do rastreio mamográfico e continua a aumentar, principalmente devido ao envelhecimento da população; entretanto, a sobrevivência ao cancro da mama melhorou significativamente nas últimas décadas.

A radioterapia adjuvante (RT) é um componente essencial do tratamento. Após cirurgia de mama para carcinoma invasivo, a RT é comumente utilizada e realizada sem considerar os diferentes subtipos de tumor, a menos que haja risco de envolvimento linfonodal, pois diminui a taxa de recorrência local e, por conseguinte, a mortalidade específica. A abordagem "tamanho único" é amplamente aplicada, com duas opções principais: radioterapia apenas de mama ou parede torácica ou radioterapia de mama ou parede torácica mais nódulos. Raros são os centros que discutem o uso de IMRT, irradiação parcial externa da mama, necessidade adaptativa da mama, etc….

1. Cancro da mama e risco de recorrência loco-regional A sobrevivência específica do cancro em dez anos excede 70%, com 89% de sobrevivência para doenças locais e 62% para doenças regionais1. O risco de recorrência é alto durante os primeiros dois anos após o diagnóstico inicial para pacientes com câncer de mama com receptor hormonal (HR) negativo, mas diminui rapidamente abaixo do risco de recorrência de tumores HR-positivos2.

   A recorrência loco-regional (RRL) ocorre em 5-15% dos casos tratados com cirurgia conservadora de mama (CMC) mais radioterapia (RT) adjuvante ou mastectomia3-5 e é considerada um fator independente de mau prognóstico6. O manejo da RRL requer uma abordagem multidisciplinar7. A mastectomia total é o tratamento padrão para LRR isolada após BCS. Contudo, a ECC ± RT secundária é uma abordagem alternativa que pode ser discutida caso a caso7.

   Os parâmetros para prever o risco de recorrência são aqueles incluídos no escore PREDICT atualizado do NHS UK, como idade, status dos linfonodos, grau do tumor, índice de proliferação, Her2 e expressão do receptor hormonal8.

2. Radioterapia mamária adjuvante e probabilidade de toxicidade subcutânea Toxicidades graves, mas também moderadas, após radioterapia com intenção curativa (RT), como fibrose, retração ou telangiectasia com mau resultado cosmético, podem ter um impacto negativo na qualidade de vida após o câncer de mama e um efeito marcante na subsequente resultado psicológico. Sabe-se que vários fatores aumentam o risco de toxicidade por radiação, incluindo a radiossensibilidade individual9. Embora os riscos de toxicidade para os pacientes estejam bem estabelecidos, raramente é possível determinar a radiossensibilidade tecidual normal de um indivíduo antes do tratamento.

   No entanto, os padrões práticos atuais prescrevem frequentemente dose e volume de radiação sem levar em conta a radiossensibilidade individual.

   Nesse contexto, um teste de radiossensibilidade tecidual normal que inclui um ensaio de radiossensibilidade rápido (72h)10 baseado na avaliação citométrica de fluxo da apoptose de linfócitos T CD8 induzida por radiação (RILA) foi desenvolvido por Ozsahin et al. Um estudo prospectivo foi conduzido para determinar se o ensaio RILA poderia ajudar a identificar pacientes com alto risco de toxicidades graves11. O ensaio RILA foi realizado em 399 pacientes com diferentes tipos de câncer antes da RT. Os resultados confirmaram que os pacientes que desenvolveram toxicidades graves apresentaram uma resposta apoptótica comprometida.

   Mais recentemente, o ensaio RILA foi validado em um estudo multicêntrico prospectivo com mais de 500 pacientes com câncer de mama12. O valor preditivo negativo para fibrose mamária grau ≥2 foi de 91% para pontuações RILA ≥20% e o valor preditivo positivo foi de 22% para pontuações RILA <12% (a prevalência global de fibrose mamária grau ≥2 foi estimada em 14%). Pela primeira vez, o RILA como variável contínua foi significativamente associado a toxicidades. Recentemente, os resultados franceses foram validados por um estudo prospectivo europeu com valores preditivos semelhantes ao RILA13.

   No ensaio CO-HO-RT, o ensaio RILA foi utilizado como principal fator de estratificação e não ocorreu toxicidade tardia em pacientes com escore RILA >16%14.

   Em 2022, o ensaio RILA foi incluído na recomendação francesa (RECORAD) como o único teste preditivo validado para toxicidade pós-radioterapia em um grande estudo prospectivo, multicêntrico15.

   Com base nestes dados, o teste NovaGray RILA Breast® foi desenvolvido e combina uma análise biológica (apoptose de linfócitos induzida por rádio) e uma análise algorítmica.

   O NovaGray RILA Breast é um dispositivo médico de diagnóstico in vitro (IVMD) com marca CE. Este teste prognóstico que avalia o risco de desenvolver fibrose mamária grau 2+ 36 meses após a radioterapia. O exame é realizado por meio de coleta de sangue e o resultado é fornecido em até uma semana, o que não atrasa o início da radioterapia.

3. Abordagem matricial de acordo com a recorrência tumoral e o risco de toxicidade Ao utilizar um teste preditivo de radiossensibilidade na prática clínica, um tratamento alternativo deve estar disponível ao paciente em caso de resultado desfavorável, ou seja, um ajuste no protocolo de radioterapia (alteração do fracionamento ou dose total) , a adição ou eliminação de um tratamento concomitante (por ex. quimioterapia) ou a contraindicação absoluta à radioterapia em pacientes altamente radiossensíveis para os quais o risco relacionado ao tratamento pode ser maior que o benefício esperado.

Com base na probabilidade de controle tumoral (TCP) e na probabilidade de complicação do tecido normal (NTCP)15,16, podemos agrupar os pacientes em quatro situações descritas a seguir.

1. Situação clínica nº 1: TCP alto / NTCP baixo: COORTE A Esta circunstância é a situação ideal: alta probabilidade de controle local e baixo risco de desenvolvimento de toxicidade. Nesta situação, a dose total de radioterapia poderia ser limitada à estrita necessidade, uma vez que a probabilidade de controle do tumor já é elevada. No entanto, fracionamentos alternativos, como o hipofracionamento moderado, podem ser propostos para encurtar a duração do tratamento. No câncer de mama, um regime que fornece 42,5 Gy em 16 frações ou 40 Gy em 15 frações pode ser oferecido de acordo com o regime canadense ou do Reino Unido, respectivamente17,18. Recentemente, o regime de hipofracionamento está se tornando mais extremo com regime de fracionamento mais curto durante 5 semanas (protocolo FAST19) ou mais de 1 semana (protocolo FAST-forward20). Do ponto de vista radiobiológico e económico, estes regimes curtos podem proporcionar um benefício em termos de qualidade de vida com um menor custo de tratamento.

   Todos eles estão agora incluídos nas recomendações da Sociedade Nacional Francesa de Radioterapia Oncológica21 e do Instituto Nacional Francês do Câncer (INCa, Cancers du sein - Recommandations et outils d'aide à la pratique (e-cancer.fr)). Todos são considerados uma opção na prática clínica diária.

2. Situação clínica #2: TCP alto / NTCP alto: COORTE B Nesta situação, o paciente corre risco de desenvolver toxicidade, mas a probabilidade de controle do tumor é alta16). Nesses casos, podem ser discutidas possíveis alternativas à radioterapia, como o tratamento cirúrgico isolado. No câncer de mama, isso pode significar a oferta de mastectomia total para um tumor pequeno (possivelmente com reconstrução mamária imediata) para adiar a indicação de radioterapia adjuvante. Para um tumor com prognóstico muito favorável, nomeadamente a partir dos 65 anos, evitar a radioterapia após cirurgia mamária também pode ser uma opção22. Nesse caso, também pode ser proposto o tratamento com irradiação parcial da mama (utilizando técnica externa ou braquiterapia), para melhorar os resultados cosméticos a longo prazo, garantindo ao mesmo tempo um bom controle local23,24.

   Todos eles estão agora incluídos nas recomendações da Sociedade Nacional Francesa de Radioterapia Oncológica21. Todos são considerados uma opção na prática clínica diária.

3. Situação clínica #3: Baixo TCP / Baixo NTCP: COORTE C Nessa situação, o paciente apresenta baixo risco de desenvolver toxicidade, mas a probabilidade de controle do tumor é baixa16. Uma das possibilidades é aumentar a dose total de radioterapia, nomeadamente com boost localizado no leito tumoral na doença invasiva 5 e irradiação de gânglios de acordo com o ensaio HypoG (ESTRO - Session Item).

   Este tratamento também está incluído nas recomendações da Sociedade Nacional Francesa de Radioterapia Oncológica21.

4. Situação clínica #4: TCP baixo / NTCP alto: COORTE D Esta é a situação mais desfavorável, com um tumor resistente à radiação e um paciente com alto risco de desenvolver toxicidade. A redução da dose não pode ser proposta para diminuir a toxicidade em tais casos, uma vez que o risco de recorrência do tumor pode ser demasiado elevado. Fracionamentos alternativos, como o hiperfracionamento (moderado ou alto, dependendo dos órgãos em risco), poderiam, no entanto, ser úteis, diminuindo o risco de toxicidade, mantendo ao mesmo tempo um nível satisfatório de controle do tumor. Estes regimes não foram validados e as discussões devem ser realizadas caso a caso. No entanto, o impacto na diminuição da toxicidade, especialmente a toxicidade de início tardio, ainda não foi demonstrado. Se os regimes de radioterapia ajustados não forem viáveis ​​e o tratamento oncológico padrão for administrado, a radioproteção do tecido normal deve ser discutida utilizando técnicas adaptativas, pois pode diminuir o risco de toxicidade, mantendo ao mesmo tempo um bom controlo do tumor.

Nesta COORTE específica, será proposta ao paciente a inclusão em um novo ensaio clínico avaliando o tratamento adaptativo. Em caso de recusa do paciente ou técnica indisponível, será entregue um tratamento padrão disponível no centro para esta indicação.