Personlig tilpasning av bryststrålebehandling i henhold til lokoregional risiko for tilbakefall og toksisitetssannsynlighet (PROBA)

Brystkreft er den vanligste kreftformen blant kvinner i verden og er fortsatt en stor folkehelsebelastning med 25 % av alle krefttilfeller og 15 % av alle kreftdødsfall blant kvinner1. Forekomsten har økt med introduksjonen av mammografiscreening og fortsetter å øke, hovedsakelig på grunn av befolkningens aldring; i mellomtiden har overlevelsen av brystkreft blitt betydelig forbedret de siste tiårene.

Adjuvant strålebehandling (RT) er en vesentlig del av behandlingen. Etter brystkirurgi for invasivt karsinom blir RT ofte brukt og gitt uten å ta hensyn til de forskjellige tumorsubtypene, med mindre risikoen for knuteinvolvering reduseres, fordi det reduserer frekvensen av lokalt tilbakefall og på denne måten spesifikk dødelighet. Tilnærmingen "one size fits all" er mye brukt, med to hovedalternativer: strålebehandling av kun bryst- eller brystvegg eller strålebehandling av bryst- eller brystvegg pluss noder. Sjeldne er sentrene som diskuterer bruk av IMRT, ekstern delvis brystbestråling, behov for adaptive bryster, etc.

1. Brystkreft og lokoregional residivrisiko Ti års kreftspesifikk overlevelse overstiger 70 %, med 89 % overlevelse for lokal og 62 % for regional sykdom1. Risikoen for tilbakefall er høy i løpet av de to første årene etter den første diagnosen for pasienter med hormonell reseptor (HR)-negativ brystkreft, men avtar raskt under tilbakefallsrisikoen for HR-positive svulster2.

   Lokoregionalt residiv (LRR) forekommer i 5-15 % av tilfellene behandlet med konservativ brystkirurgi (BCS) pluss adjuvant strålebehandling (RT) eller mastektomi3-5 og regnes som en uavhengig dårlig prognostisk faktor6. Forvaltningen av LRR krever en tverrfaglig tilnærming7. Total mastektomi er standarden for omsorg for isolert LRR etter BCS. Imidlertid er sekundær BCS ± RT en alternativ tilnærming som kan diskuteres fra sak til sak7.

   Parametere for å forutsi risikoen for tilbakefall er de som er inkludert i NHS UK oppdaterte PREDICT-score som alder, nodestatus, tumorgrad, proliferasjonsindeks, Her2 og hormonreseptoruttrykk8.

2. Adjuvant bryststrålebehandling og sannsynlighet for subkutan toksisitet Alvorlige, men også moderate toksisiteter etter strålebehandling med kurativ intensjon (RT), som fibrose, retraksjon eller telangiektasi med dårlig kosmetisk resultat kan ha en negativ innvirkning på livskvaliteten etter brystkreft og en markant effekt på påfølgende psykologisk utfall. Flere faktorer er kjent for å øke risikoen for strålingstoksisitet, inkludert individuell strålefølsomhet9. Selv om toksisitetsrisikoen for pasienter er veletablert, er det sjelden mulig å bestemme en persons normale vevsstrålefølsomhet før behandling.

   Ikke desto mindre foreskriver dagens praksisstandarder ofte stråledose og -volum uten hensyn til individuell strålefølsomhet.

   I den sammenheng ble en radiosensitivitetstest for normalt vev som inkluderer en rask (72 timer) radiosensitivitetsanalyse10 basert på flowcytometrisk vurdering av strålingsindusert CD8 T-lymfocytt-apoptose (RILA) utviklet av Ozsahin et al. En prospektiv studie ble utført for å avgjøre om RILA-analysen kunne hjelpe til med å identifisere pasienter med høy risiko for alvorlig toksisitet11. RILA-analysen ble utført på 399 pasienter med forskjellige krefttyper før RT. Funn bekreftet at pasienter som utviklet alvorlig toksisitet viste en kompromittert apoptotisk respons.

   Nylig ble RILA-analysen validert i en prospektiv multisenterstudie med mer enn 500 pasienter med brystkreft12. Den negative prediktive verdien for brystfibrose grad ≥2 var 91 % for RILA-skåre ≥20 %, og den positive prediktive verdien var 22 % for RILA-skåre <12 % (den totale prevalensen av brystfibrose grad ≥2 ble estimert til 14 %). For første gang var RILA som en kontinuerlig variabel signifikant assosiert med toksisiteter. Nylig har de franske resultatene blitt validert av en prospektiv europeisk studie med lignende prediktive verdier av RILA13.

   I CO-HO-RT-studien ble RILA-analysen brukt som hovedstratifiseringsfaktor, og ingen sen toksisitet forekom hos pasienter med en RILA-score >16 %14.

   I 2022 ble RILA-analysen inkludert i den franske anbefalingen (RECORAD) som den eneste validerte prediktive testen for toksisitet etter radioterapi i en stor, multisenter, prospektiv studie15.

   Basert på disse dataene er NovaGray RILA Breast®-testen utviklet og kombinerer både en biologisk analyse (radioindusert lymfocytt-apoptose) og en algoritmisk analyse.

   NovaGray RILA Breast er en vitro diagnostisk medisinsk enhet (IVMD) som har CE-merket. Denne prognostiske testen som vurderer risikoen for å utvikle grad 2+ brystfibrose 36 måneder etter strålebehandling. Testen utføres på en blodprøve og resultatene gis innen en uke, noe som ikke forsinker begynnelsen av strålebehandlingen.

3. Matrisetilnærming i henhold til tumorresidiv og toksisitetsrisiko Ved bruk av en prediktiv radiosensitivitetstest i klinisk praksis, må en alternativ behandling være tilgjengelig for pasienten ved et ugunstig resultat, det vil si en justering av strålebehandlingsprotokollen (endring i fraksjonering eller totaldose) , tillegg eller eliminering av en samtidig behandling (f.eks. kjemoterapi) eller den absolutte kontraindikasjonen for strålebehandling hos svært strålefølsomme pasienter der den behandlingsrelaterte risikoen kan være større enn forventet nytte.

Basert på tumorkontrollsannsynlighet (TCP) og normalvevskomplikasjonssannsynlighet (NTCP)15,16, kan vi gruppere pasientene i fire situasjoner beskrevet nedenfor.

1. Klinisk situasjon #1 : Høy TCP / Lav NTCP : KOHORT A Denne omstendigheten er den optimale situasjonen: høy lokal kontrollsannsynlighet og lav risiko for å utvikle toksisitet. I denne situasjonen kan den totale dosen av strålebehandling begrenses til det strengt nødvendige siden sannsynligheten for svulstkontroll allerede er høy. Imidlertid kan alternative fraksjoneringer som moderat hypofraksjonering foreslås for å forkorte behandlingsvarigheten. Ved brystkreft kan et regime som gir 42,5 Gy i 16 fraksjoner eller 40 Gy i 15 fraksjoner tilbys i henhold til henholdsvis det kanadiske eller britiske regimet17,18. Nylig har hypofraksjoneringsregimet blitt mer ekstremt med forkorte fraksjoneringsregimer over 5 uker (FAST-protokoll19) eller over 1 uke (FAST-forward-protokoll20). Fra et radiobiologisk og økonomisk synspunkt kan disse korte regimene gi en fordel med tanke på livskvalitet med lavere behandlingskostnader.

   Alle er nå inkludert i anbefalingene fra den franske nasjonale foreningen for strålingsonkologi21 og det franske nasjonale kreftinstituttet (INCa, Cancers du sein - Recommandations et outils d'aide à la pratique (e-cancer.fr)). Alle vurderes som et alternativ i daglig klinisk praksis.

2. Klinisk situasjon #2 : Høy TCP / Høy NTCP : KOHORT B ​​I denne situasjonen er pasienten i fare for å utvikle toksisitet, men sannsynligheten for tumorkontroll er høy16). I de tilfellene kan mulige alternativer til strålebehandling diskuteres som kirurgisk behandling alene. Ved brystkreft kan dette bety å tilby total mastektomi for en liten svulst (eventuelt med umiddelbar brystrekonstruksjon) for å utsette indikasjonen av adjuvant strålebehandling. For en svulst med svært gunstig prognose, nemlig etter 65 år, kan det også være et alternativ å unngå strålebehandling etter brystoperasjon22. I så fall kan også behandling med delvis bestråling av brystet (ved bruk av ekstern teknikk eller brachyterapi) foreslås, for å forbedre de langsiktige kosmetiske resultatene, samtidig som man sikrer god lokal kontroll23,24.

   Alle er nå inkludert i anbefalingene fra den franske nasjonale foreningen for strålingsonkologi21. Alle vurderes som et alternativ i daglig klinisk praksis.

3. Klinisk situasjon #3 : Lav TCP / Lav NTCP : KOHORT C I den situasjonen har pasienten lav risiko for å utvikle toksisitet, men sannsynligheten for tumorkontroll er lav16. En av mulighetene er å øke den totale dosen strålebehandling, nemlig med et lokalisert løft innenfor tumorbedet ved invasiv sykdom 5 og nodebestråling i henhold til HypoG-studien (ESTRO - Session Item).

   Denne behandlingen er også inkludert i anbefalingene fra den franske nasjonale foreningen for strålingsonkologi21.

4. Klinisk situasjon #4 : Lav TCP / Høy NTCP : KOHORT D Dette er den mest ugunstige situasjonen, med en strålingsresistent svulst og en pasient med høy risiko for å utvikle toksisitet. Doseeskalering kan ikke foreslås for å redusere toksisiteten i slike tilfeller, da risikoen for tilbakefall av tumor kan være for høy. Alternative fraksjoneringer, for eksempel hyperfraksjonering (moderat eller høy avhengig av organene som er i faresonen) kan imidlertid være nyttige ved å redusere risikoen for toksisitet og samtidig opprettholde et tilfredsstillende nivå av tumorkontroll. Disse regimene er ikke validert og diskusjoner bør gjennomføres fra sak til sak. Imidlertid er innvirkningen på reduksjonen av toksisitet, spesielt sent-debutert toksisitet, ennå ikke påvist. Hvis justerte strålebehandlingsregimer ikke er gjennomførbare og standard onkologisk behandling administreres, bør strålebeskyttelse av normalt vev diskuteres ved bruk av adaptive teknikker, da det kan redusere risikoen for toksisitet samtidig som god tumorkontroll opprettholdes.

I denne spesifikke COHORT vil inkludering i en ny klinisk studie som evaluerer adaptiv behandling bli foreslått for pasienten. Ved pasientavslag eller teknikk utilgjengelig, vil en standardbehandling tilgjengelig i senteret for denne indikasjonen bli levert.